作用和副作用怎么样 达希纳(尼洛替尼胶囊)说明书

【药品名称】

通用名：尼洛替尼胶囊

商品名：达希纳

【生产企业】

Novartis Pharma Schweiz AG

【成份】

本品活性成份为尼洛替尼。

【作用与适应症】

用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期或加速期成人患者。

【规格】

200mg

【用法用量】

本品的初始治疗应该在对CML患者有治疗经验的医师指导下进行。

对伊马替尼耐药的定义是：伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解、治疗6个月未能达到细胞遗传学缓解或治疗12个月未能达到主要细胞遗传学缓解，失去已经获得的完全血液学缓解或细胞遗传学缓解、疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。

对伊马替尼不耐受的定义是：尽管采用了最佳支持治疗，在任何剂量和/或治疗期间，患者仍由于3或4级不良事件的持续存在而中止伊马替尼治疗；或者，尽管采用了最佳支持治疗，与伊马替尼治疗相关的2级不良事件仍持续时间≥1个月，或反复发生超过3次，不论是否剂量减少或中止治疗。

推荐剂量为每日2次，每次400mg，间隔约12小时——饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。

只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。

胶囊应用水完整吞服，不应咀嚼或吮吸，不应打开胶囊。手接触胶囊后应立即清洗。小心不要吸入胶囊中的任何粉末（比如胶囊损坏），也不要让药粉接触皮肤或粘膜。如果发生皮肤接触，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接触了药粉，用水冲洗。如果胶囊中的药粉撒出，应该用手套和可弃去的湿毛巾擦去，置于密封的容器中正确丢弃。

对于不能吞咽胶囊的患者，可以把胶囊的内容物与一茶匙的苹果沙司（苹果酱）混合在一起，混匀后应立即服用。苹果沙司不能超过一茶匙，同时不能食用除了苹果沙司以外的其他食物。（见【注意事项】）。

剂量调整

如果心电图显示QTc>480毫秒，则应停止服用本品，及时检测血清钾和镁，如果血清钾和镁低于正常值低限，则应补液使之达到正常范围，并必须检查合并用药的情况；如果QTcF恢复到<450毫秒，并与基线值相差不超过20毫秒，则可在2周内恢复本品先前的剂量；如果2周后，QTcF在450毫秒和480毫秒之间，则应降低本品剂量至每日一次400mg；如果降低剂量至每日400mg后，QTcF仍>480毫秒，则应停止使用本品。任何一次的剂量调整，均应在7天后复查心电图。

如果出现血液学毒性（加速期：ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升；慢性期：ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升），应暂停本品的使用，如果2周内加速期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，则可以重新按照初始剂量服用。如果血象仍然低并且未恢复至上述水平，可考虑减低本品剂量，每日服用一次，每次400mg。

如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性，应该中止服药；一旦毒性缓解，可以恢复每日一次，每次400mg的剂量。如果临床上适合，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400mg。血清脂肪酶升高：如果出现3-4级血清脂肪酶升高，剂量应降低至每日一次，每次400mg或中止停药。应每月监测血清脂肪酶或遵医嘱。胆红素和肝转氨酶升高：如果出现3-4级胆红素升高，剂量应降低至每日一次，每次400mg或中止停药。应每月监测胆红素和转氨酶或遵医嘱。

特殊剂量推荐

儿童和青少年

尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。

老年患者

对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。

肾功能不全的患者

尚无在肾功能不全的患者中进行的临床研究。

本品及其代谢产物只有少部分经肾排泄，所以预计肾功能不全的患者并不会出现总体清除率的降低。对肾功能不全的患者，不需要进行剂量调整。

肝功能不全的患者

【副作用与不良反应】

以下数据来自于一项458例慢性髓性白血病慢性期（321例）或加速期（137例）患者接受尼洛替尼治疗的开放、多中心研究。这些患者对包括伊马替尼在内的既往至少一种治疗耐药或不耐受。不论因果关系怎样，因不良事件而导致试验终止的患者在慢性期组中为16%，在急性期组中为10%。

最常见报告的（在CML-CP和CML-AP患者合并人群中>10%）非血液学药物不良反应是皮疹、搔痒症、恶心、疲劳、头痛、便秘、腹泻、呕吐、肌肉痛。大多数不良反应为轻度至中度。脱发、肌肉痉挛、食欲减退、关节痛、骨痛、腹痛、外周性水肿及乏力相对较少见（<10%且≥5%），为轻度至中度（一级或二级）。

接受尼洛替尼治疗的患者中有<1%的患者出现了胸膜和心包渗出以及体液潴留并发症。有<1%的患者发生了心脏衰竭。分别有1%和<1%的患者报告了胃肠道和中枢神经系统出血。

此次研究中观察到有4例患者（<1%）的QTcF超过了500msec。没有观察到扭转型室性心动过速发作（暂时的或持续的）。

血液学不良反应包括骨髓抑制：血小板减少症（31%）、中性粒细胞减少症（17%）、和贫血（14%）。3/4级的实验室检查异常见表格2。

表1显示了在尼洛替尼临床研究中至少有5%的患者报告的非血液学不良反应（不包括实验室异常）。在发生频率标题下排序，最常见的在先，使用下述约定：很常见（≥1/10）或常见（≥1/100，<1/10）。

表1 非血液学不良反应（≥5%全部病人，N=458）

来自临床研究的其它资料

以下是在尼洛替尼临床研究患者中报告的发生频率小于5%的不良反应（常见：≥1/100~<1/10；不常见：≥1/1000~<1/100；单发事件以发生频率未知报告）。对于实验室异常，也报告了未包括在表1中的很常见事件（≥1/10）。根据临床相关关系将这些不良反应包括在每个分类中，并以其严重性的降序排列。

感染和传染病

常见：毛囊炎

不常见：肺炎、尿路感染、胃肠炎、上呼吸道感染（包括咽炎、鼻咽炎、鼻炎）、支气管炎、疱疹病毒感染、念珠菌病（口腔念珠菌病）

发生频率未知：脓血症、皮下脓肿、肛门脓肿、疔、足癣

良性、恶性肿瘤及未知肿瘤

常见：皮肤乳头状瘤

发生频率未知：口腔乳突淋瘤

血液和淋巴系统异常

常见：发热性中性粒细胞减少、全血细胞减少、淋巴球减少症

发生频率未知：血小板增多、白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多

免疫系统异常

发生频率未知：超敏

内分泌异常

不常见：甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退

发生频率未知：继发性甲状旁腺机能亢进、甲状腺炎

代谢和营养失衡

常见：电解液失衡（包括低镁、高钾、低钾、低钠、低钙、低磷、高钙、高磷）、糖尿病、高血糖、高胆固醇血症、高脂血症、食欲减低

不常见：脱水、食欲增加

发生频率未知：高尿酸血症、痛风、血糖过低、血脂异常

精神异常

常见：抑郁、失眠、焦虑

发生频率未知：神志不清、意识模糊状态、健忘、烦躁

神经系统异常

常见：头昏、周围神经病变、感觉减退、感觉异常

不常见：颅内出血、偏头痛、震颤、感觉过敏、意识丧失（包括晕厥）、注意力不集中、

发生频率未知：脑水肿、视觉神经炎、嗜睡、感觉迟钝、不宁腿综合征

眼异常

常见：眼睛出血、眼窝外周水肿、眼瘙痒、结膜炎、眼干

不常见：视觉障碍、视力模糊、视觉灵敏度受损、眼皮水肿、畏光、充血（巩膜、结膜、眼部）、眼刺激

发生频率未知：视神经乳头水肿、复视、畏光、眼睛肿胀、眼睑炎、眼痛、脉络膜视网膜炎、结膜出血、结膜过敏、眼表疾病

耳和迷路异常

常见：眩晕

发生频率未知：听觉损伤、耳痛、耳鸣

心血管异常

常见：心绞痛、心律不齐（包括心室传导阻滞、心脏扑动、期前收缩、心动过速、心房纤颤、心动过缓）、心悸，QT间期延长

不常见：心衰、心包积液、冠状动脉疾病、发绀、杂音

发生频率未知：心肌梗塞、心室功能异常、心包炎、射出量减少

血管异常

常见：高血压、潮红

不常见：高血压危象、血肿

发生频率未知：出血性休克、闭塞性动脉粥样硬化、低血压、血栓形成

呼吸道异常

常见：呼吸困难、劳力性呼吸困难、鼻衄、咳嗽、发声困难

不常见：肺水肿、胸膜积液、间质性肺病，胸膜疼痛、胸膜炎、咽喉疼痛、咽喉炎

发生频率未知：肺动脉高压、呼吸困难

消化系统异常

常见：胰腺炎、腹部不适、腹胀、消化不良、味觉障碍、胃肠胀气

不常见：胃肠道出血、黑便、口腔溃疡、胃食管返流、口腔炎、食管绞痛、口干

发生频率未知：溃疡穿孔、腹膜后出血、吐血、胃溃疡、溃疡性食管炎、不完全肠梗阻、胃炎、小肠结肠炎、内痔、食管裂孔疝、直肠出血、牙齿过敏、牙龈炎

肝胆系统异常

常见：肝功能异常

不常见：肝毒性、肝炎、黄疸

发生频率未知：胆汁淤积、肝肿大

皮肤和皮下组织异常

常见：夜汗、湿疹、风疹、红斑、多汗、挫伤、痤疮、皮炎（包括过敏性和痤疮样的）、皮肤干燥

不常见：剥脱性皮疹、药疹、皮肤疼痛、瘀癍、面部水肿

发生频率未知：多形性红斑、结节性红斑、皮肤溃疡、药疹、手足口病、瘀点、光过敏、水泡、真皮囊肿、皮脂腺增生、皮肤萎缩、皮肤褪色、皮肤脱落、皮肤色素沉着、皮肤增生

肌肉骨骼系统

常见：肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛、腰痛

不常见：肌肉抽筋、肌无力、关节肿胀、

发生频率未知：关节炎

肾和泌尿系统异常

常见：尿频

不常见：排尿困难、尿急、遗尿

发生频率未知：肾衰、血尿、尿失禁

生殖系统和乳腺异常

不常见：乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障碍

发生频率未知：乳腺硬化、月经过多、乳头肿胀

全身性异常及注射部位异常

常见：胸痛（包括非心源性胸痛）、疼痛（包括颈痛、背痛）、发热、胸部不适、不适

不常见：面部水肿、下肢水肿、感冒样症状、寒战、体温感觉异常（包括感觉发热、感觉冷）

发生频率未知：局部水肿

检查（3/4级实验室检查异常）

常见：血红蛋白降低、血淀粉酶升高、血碱性磷酸酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、肌酸磷酸激酶升高、体重降低、体重增加

不常见：乳酸脱氢酶升高、血尿素增加。

发生频率未知：肌钙蛋白增加（包括极低密度和高密度）、血甲状腺旁素升高

临床相关的或严重的常规血液学或生化学实验室检测值的异常，见表2。

表2 3/4级实验室检查异常

上市后经验

【禁忌】

对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

【注意事项】

骨髓抑制：本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。

QT间期延长：已经显示本品能延长心室复极，可通过心电图上的QT间期检测出来，呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。

本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP3A4抑制剂。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。

猝死：在一项正在进行的临床研究中接受本品治疗的867例患者中有5例猝死的报道（0.6%）。在扩展用药项目中观察到了相似的发生率。与尼洛替尼相关的早发猝死提示这可能与心室复极化的异常有关。根据上市后的暴露量（患者-年），估计猝死自发报告率为每患者-年0.02%。

血清脂肪酶升高：使用本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。

肝功能异常：使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功能检测。

电解质异常：使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用本品之前必须纠正电解质异常，治疗过程中应定期监测电解质。

药物相互作用：避免使用CYP3A4强诱导剂或延长QT间期的药物。如果患者必须使用这样的药物治疗，应该考虑停止本品的服用；如果不能停止本品的治疗，并需要同时服用上述药物时，应密切监测QT间期。见[药物相互作用]。

食物的作用：进食会使本品的生物利用度增加。本品不应与食物一起服用。服药前2小时之内和服药后1小时之内避免进食。应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。见[药物相互作用]。

对于不能吞下胶囊的患者，可以把胶囊的内容物与一茶匙的苹果沙司（苹果酱）混合在一起，混合后应立即服用。苹果沙司不能超过一茶匙，同时不能食用除了苹果沙司以外的其他事物。（见【用法用量】）。

肝损害：在肝损害的患者中尚未进行过对本品的研究。临床研究中已经排除了ALT和/或AST>2.5（或>5，如果与疾病相关的话）倍正常值上限和/或总胆红素>1.5倍正常值上限的患者。本品主要经肝代谢，因此，肝损害患者的本品暴露量可能增加，推荐在肝损害的患者中谨慎使用，并且应该密切监测这些患者的QT间期延长。

乳糖：本品含有乳糖，所以对于半乳糖不耐受症、严重的乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍等罕见遗传性疾病的患者，不推荐使用本品。

实验室检查：在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次。应定期检查生化。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图，在剂量调整之后也应该做心电图。对接受本品的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。

对驾驶能力和操作机器能力的影响：

【药物相互作用】

可能增加本品血清浓度的药物

本品是经肝脏中的CYP3A4代谢的，所以也是多重药物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。在健康受试者中，当与CYP3A4强抑制剂酮康唑合用时，本品的生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它强效CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其它蛋白酶抑制剂）同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用药。

可能减少本品血清浓度的药物

同时服用CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘）可能减少本品的暴露。在需要使用CYP3A4诱导剂的患者中，应该考虑具有较弱酶诱导作用的替代药物。

可能被本品改变血清浓度的药物

在体外，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6的竞争性抑制剂。在健康受试者中，服用单剂本品和咪达，咪达的暴露增加了30%。当同时服用本品和这些酶的治疗指数窄的底物时，应该谨慎。在进行香豆素（CYP2C9和CYP3A4的底物）治疗的患者中，应该增加对INR的监测。

抗心律失常药和其它可能延长QT间期的药物

本品应该慎用于患有或可能发生QT间期延长的患者，包括服用抗心律失常药物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔，或服用其它可能导致QT间期延长的药物，如氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮（见【注意事项】）

与食物的相互作用

【包装】

PVC/PVDC双层泡罩包装或PA/AL/PVC铝塑泡罩包装，28粒/盒，112粒/盒

【药物分类】

其它药物