・３８２・ 华北国防医药２０１０年８月第２２卷第４期Ｍｅｄ Ｊ Ｎａｔ Ｄｅｆｅｎｄｉｎ￣Ｆ０ｒｃｅｓ ｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｉｎａ．Ｖ０１．２２．Ｎ０．４．Ａｕｍ２０１０ Ｎ．末端脑钠肽前体检测在心力衰竭中的应用进展 孙 克 ［关键词］ 心力衰竭；Ｎ一末端脑钠肽前体；检测 ［中国图书资料分类号］ Ｒ一３３ ［文献标志码］ Ａ １９８８年脑钠肽（ＢＮＰ）首先由日本学者从猪脑中分离 出来” ，在随后的十几年其被广泛应用于多个领域。与 ＢＮＰ来源于同一前体的Ｎ一末端脑钠肽前体（ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ） 由于半衰期长、稳定性良好等特点 ，在心血管疾病中使 用日趋广泛。心力衰竭是一种以心功能不全、神经内分泌 激活和外周血流分布异常为特征的临床综合征，是各种病 因所致心脏疾病的终末阶段。对于心力衰竭的诊断，临床 长期缺乏客观、准确、便捷的指标 。近年研究发现血 浆ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ水平可用于心力衰竭的诊断治疗和预后判 断。本文就ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ的生物学特性以及其在心力衰竭 的应用进展综述如下。 １ ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ的生物学特性 １．１ ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ的合成、代谢ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ的基因位于１ 号染色体短臂末端，由３个外显子和２个内含子组成，与 上游的ＡＮＰ基因相连 ，在ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ基因表达因素的 刺激下反向转录成ｃＤＮＡ，再合成２２００—２２７５ｂｐ的ｍＲＮＡ， ｍＲＮＡ表达生成１３４氨基酸的前ＢＮＰ原（ｐｒｅｐｒｏＢＮＰ），尔 后通过酶切作用切去其Ｎ端２６个氨基酸残基的信号肽， 生成１０８氨基酸的脑钠肽原（ｐｒｏＢＮＰ），最后内肽酶定位 识别ｐｒｏＢＮＰ的切割位点，等摩尔分泌生成无生物学活性 的７６个氨基酸的ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ和具有生物学活性的３２个 氨基酸的ＢＮＰ 。ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ的分泌调节发生在基因转 录水平，刺激其基因表达及分泌增高的因素主要为物理 （心室机械牵张）、化学（暴露于。肾素系统）及代谢（缺氧、 缺血）三方面 。因此，ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ的血浆浓度很少受姿 势、盐负荷改变、快步行走等因素的影响。ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ主 要通过高血流量的脏器降解，包括。肾脏。肾功能不全可能 导致ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ在血浆中被动蓄积，故根据血浆ＮＴ ｐｒｏＢＮＰ水平对并发肾功能不全的心力衰竭患者心功能进 行临床评价是否合理存在争议 。 １．２ ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ的检测及参考值界定 ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ半衰 期为６０—１２０ ｍｉｎ，生理活性相对稳定，与胆红素、血红蛋 白、类风湿因子、甘油三脂、地高辛等成分及药物之间无显 著的相互作用。在血清、ＥＤＴＡ抗凝管中都很稳定，２５ 可稳定３ ｄ，４℃稳定５ ｄ，一２０～一７０℃至少可以稳定１个 月 ，适合临床批量检测，更能反映体内真实水平。ＮＴ． ｐｒｏＢＮＰ经历了三代检测方法：一代主要是竞争法（如放射 免疫测定法），二代为非竞争法（如酶联免疫法或放射免 作者单位：０７１０００河北保定，解放军２５２医院检验科 ［文章编号］ １００９．０８７８（２０１０）０４—０３８２－０２ 疫分析法），三代是化学发光分析法、金标法和酶免疫分 析法 。目前，各临床化验室主要采用三代检测方法。 建立健康人群血浆ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ正常值可为相关疾病 患者的诊断、预后判断提供一个更准确的标准。在没有基 础疾患的正常人群中，ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ主要与年龄和性别密切 相关。史晓敏等… 主张根据不同年龄和性别来设定ＮＴ— ｐｒｏＢＮＰ参考值，５０岁以下的男性为６，６１ ｐｍｏｌ／Ｌ，女性为 １１．２１ ｐｍｏｌ／Ｌ；５０岁以上男性为１１．５６ ｐｍｏｌ／Ｌ，女性为 ｌ３．６９ ｍｏｌ／Ｌ。但参考值的设定需要大样本研究，并要将 受试者年龄、性别、职业、居住地的气候条件及海拔高度等 因素纳入考虑范围。所以，笔者认为我国ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ正 常生理参考值范围，需根据权威机构统一检测方法及标准 联合多个实验室进行调查分析来确定。 ２ ＮＴ．ｐｒｏＢＮＰ在心力衰竭中的应用 ２．１心力衰竭的诊断心力衰竭临床表现缺乏特异性， 许多患者虽然有严重 ｔ７力衰竭，但临床症状较轻，未能引 起患者及其家属注意从而贻误治疗，甚至导致死亡。早期 发现并进行有效治疗，已成为延长无症状性心力衰竭患者 生命和减少病死率及住院率的关键。近年很多研究发现， 心力衰竭患者血浆中ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ水平显著增加，提出ＮＴ— ｐｒｏＢＮＰ可作为血浆标志物快速诊断心力衰竭。赵昕和王 萌 报道ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ在无症状和有症状的心力衰竭患者 中均升高，但二者之间存在显著差异，该研究还证实了 ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ与心功能分级呈显著正相关，心功能分级之间 的ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ浓度有明显差异。黎志明等 发现ＮＴ— ｐｒｏＢＮＰ为诊断心力衰竭的重要手段，左心室射血分数 （ＬＶＥＦ）是预测ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ水平的最强因子，去除ＬＶＥＦ 影响后发现心功能分级也是Ｍｒ—ｐｒｏＢＮＰ水平的独立预测 因子。另外，在心力衰竭诊断的同时，ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ也有很 高的阴性预测价值，国外有学者报道ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ对心力 衰竭的阴性预测值为９７％～９９％，可利用ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ阴 性排除心力衰竭 。以上说明ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ作为心力衰竭 的诊断指标具有较好的敏感性和特异性，可用于早期无症 状心力衰竭的诊断，也可用于早期筛查发现已有的心力衰 竭，从而提高诊断率和治愈率。 ２．２心源性呼吸困难的诊断 呼吸困难是临床常见症 状，心源性或肺源性呼吸困难往往互相影响、混合存在，单 独凭借临床症状常难以明确诊断。Ｐｏｖａｒ等。 选择呼吸 困难２４７例，排除既往已明确诊断为心力衰竭或已确定为 非心力衰竭原因所致呼吸困难者，在就诊开始检测ＮＴ— 黜ｋ 蜃璺舅８基 堡ｊ 国随医 ２Ｑ！Ｑ生 旦筮２２鲞筮 丛 』盟 篮 望 ！：２２： ： ：△ ｇ：２Ｑ Ｑ ・３８３・ ｐｒｏＢＮＰ浓度，结果显示心力衰竭致呼吸困难患者的ＮＴ— ｐｒｏＢＮＰ浓度明显高于其他原因所致呼吸困难患者。熊艳 等” 对慢性阻塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）伴呼吸困难患者血浆 ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ浓度进行对比，发现由心源性疾病导致ＣＯＰＤ 伴呼吸困难组血浆ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ浓度显著高于非心源性原 因导致组和正常对照组，且随心功能分级的增高而增加， 提示血浆ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ浓度可作为临床鉴别有无心源性因 素参与呼吸困难的一个简便、有效的指标。崔喜梅等” 也证实了上述观点，且发现以血浆２９３．２ ｐｍｏｌ／Ｌ为上限 值作为标准，诊断心力衰竭引起的急性呼吸困难敏感性为 ９７％，特异性为９８％，说明ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ可为临床及时诊断 和治疗呼吸困难提供可靠的依据。 ２．３指导心力衰竭的治疗和预后预测 ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ检测 不仅可用于心力衰竭的诊断，还可用于心力衰竭的治疗和 预测。张丽等 研究表明ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ是独立心血管事件 再发生的危险因素，ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ每升高ｌ０倍，心血管事件 再发生危险就会增加４．３０倍；以ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ的中位数 ２２７３ ｆｍｏｌ／ｍｌ对心力衰竭患者进行死亡危险分层，发现 ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ＞２２７３ ｆｍｏｌ／ｍｌ的心力衰竭患者半年内死亡危 险较＜２２７３ ｆｍｏｌ／ｍｌ的心力衰竭患者显著增高。Ｖｅｒｄｉａｎｉ 等 观察发现患者住院期间血浆ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ浓度与随访 期患者不良心血管事件以及死亡事件的发生有良好相关， 住院期间血浆ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ浓度降低３０％为预测出院后不 良心血管事件发生的最佳截断值。２００８年美国心脏病学 会／美国心脏学会的专家推荐将ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ浓度检测作 为指导急性失代偿性心力衰竭治疗目标的指标 ” ，通过 治疗应使急性心力衰竭患者住院期间ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ水平较 入院时下降３０％以上，如果患者人院时ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ水平 不能获得，则应使ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ水平低于４ ｇ／Ｌ作为治疗 目标，以降低出院后心血管事件的发生率和病死率。 ［参考文献］ ［１］ Ｓｕｄｏｈ Ｔ，Ｋａｎｇａｗａ Ｋ，Ｍｉｎａｍｉｎｏ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ａ ｎｅｗ ｎａｔｒｉ— ｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎ ｐｏｒｃｉｎｅ ｂｒａｉｎ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１ ９８８，３３２ （６１５９）：７８—８１． ［２］ Ａｚｚａｚｙ Ｈ Ｍ，Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎ Ｒ Ｈ，Ｄｕｈ Ｓ Ｈ．Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｂ— ｔｙｐｅ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｅ ｐｅｐｔｉｄｅ（ＢＮＰ）ｉｎ ｗｈｏｌｅ ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｓｔｏｒｅｄ ｕｎｄｅｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｗｈｅｎ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｂｉｏｓｉｔｅ Ｔｒｉａｇｅ ｏｒ Ｂｅｃｋｍａｎ—Ｃｏｕｌｔｅｒ Ａｃｃｅｓｓ ｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ］． Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ，２００７，３８４（１—２）：１７６—１７８． ［３］ 赵丽，吴学思，韩智红，等．Ｂ型利钠肽检测对心力衰竭 患者的临床评估［Ｊ］．中华心血管病杂志，２００４，３２（１）： ５ｌ一５２． ［４］ 韩锋，段宗明，张明娟，等．ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ对慢性心力衰竭 患者的诊断价值研究［Ｊ］．大连医科大学学报，２００８，３０ （５）：４３５－４３８． ［５］Ｔａｍｕｒａ Ｎ，Ｏｇａｗａ Ｙ，Ｃｈｕｓｈｏ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｂｒａｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２０００，９７（８）：４２３９－４２４４． ［６］ Ｍｅｌａｎｓｏｎ Ｓ Ｅ，Ｌｅｗａｎｄｒｏｗｓｋｉ Ｅ Ｌ．Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｆｏｒ Ｂ－ｔｙｐｅ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅｓ（ＢＮＰ ａｎｄ ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ）：ｃｌｉｎｉ一 ｃａｌ ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ，ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｐｅｒａ— ｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ，２００５，１２４（ｓｕｐｐｌ １）：１２２—１２８． ［７］ Ｖｕｏｌｔｅｅｎａｈｏ Ｏ，Ａｌａ Ｋｏｐｓａｌａ Ｍ，Ｒｕｓｋｏａｈｏ Ｈ，ｅｔ ａ１．ＢＮＰ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ａｄｖ Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ，２００５， ４Ｏ（１）：１—３６． ［８］ ｖａｎ Ｋｉｍｍｅｎａｄｅ Ｒ Ｒ，Ｐｉｎｔｏ Ｙ，Ｊａｎｕｚｚｉ Ｊ Ｌ Ｊｒ，ｅｔ ａ１． Ｗｈｅｎ ｒｅｎａｌ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ ｉｎｔｅｒｓｅｃｔ：ｉｓ ｔｈｅｒｅ ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ￣ａｒｄｉｏ・－ｒｅｎａｌ ｓｙｎ－・ ｄｒｏｍｅ７［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ，２００７，２８（４）：２９６０—２９６１． ［９］ 孙国华，孙芹敏，肖熙凡．Ｎ一末端脑钠肽在鉴别心源性和 肺源性呼吸困难中的应用研究［Ｊ］．大连医科大学学 报，２００８，３０（４）：３７８—３８０． ［１０］屠强．化学发光法检测Ｎ一端脑钠肽前体的性能评价 ［Ｊ］．中国新医学论坛，２００８，８（１１）：５３—５４． ［１１］史晓敏，宋以信，徐国宾，等．人血清Ｎ一端脑钠肽水平参 考值范围及其测定稳定性的初步调查［Ｊ］．中国实验诊 断学，２００４，８（５）：４５１－４５５． ［１２］赵昕，王萌．Ｎ端脑钠肽前体对心力衰竭诊断价值的研 究［Ｊ］．中国老年学杂志，２００７，２７（１３）：１２８７—１２８９． ［１３］黎志明，朱明辉，李蕾，等．心力衰竭患者血浆氨基末端 脑钠素前体水平与心功能的相关性［Ｊ］．苏州大学报， ２００７，２７（６）：９１９—９２１，９５８． ［１４］Ｎａｋａｍｕｒａ Ｍ，Ｅｎｄｏ Ｈ，Ｎａｓｕ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｖａｌｕｅ ｏｆ ｐｌａｓｍａ Ｂ ｔｙｐｅ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｈｅａｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｎ ａ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｈｅａｒｔ，２００２，８７ （２）：１３１—１３５． ［１５］Ｐｏｖａｒ Ｍ Ｊ，Ｆｒａｎｅｏ Ｓ Ｊ，Ｂｕｓｔａｍａｎｔｅ Ｒ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｎ －ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｒｏ—・Ｂ－－ｔｙｐｅ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ａ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｙｓｐｎｏｅｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ Ｓｐａｎｉｓｈ ｍｕｈｉｃｅｎｔｒｅ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ，２００６，１３（１）：５３—５４． ［１６］熊艳，关开泮，陈国伟，等．Ｎ一末端脑钠肽测定在慢性阻 塞性肺疾病伴呼吸困难患者中的意义［Ｊ］．新医学， ２００６，３７（５）：３０３—３０４． ［１７］崔喜梅，卫国红，荆小莉，等．Ｎ・末端脑钠肽对急性呼吸 困难的鉴别诊断价值［Ｊ］．中国急救医学，２００７，２７（７）： ６０１—６０２． ［１８］张丽，张春玲，丛祥凤，等．Ｎ一末端Ｂ型钠尿肽原和大内 皮素一１对严重心力衰竭患者的预后作用及其与心血管 病关系的研究［Ｊ］．中华检验医学杂志，２００７，３０（１１）： １２３７—１２４１． ［１９］Ｖｅｒｄｉａｎｉ Ｖ，Ｏｇｎｉｂｅｎｅ Ａ，Ｒｕｔｉｌｉ Ｍ Ｓ，ｅｔ ａ１．ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ ｒｅ— ｄｕｅｔｉｏｎ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｄｕｒｉｎｇ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｓｔａｙ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ ｒｅａｄｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］。Ｊ Ｃａｒ— ｄｉｏｖａｓｃ Ｍｅｄ（Ｈａｇｅｒｓｔｏｗｎ），２００８，９（７）：６９４－６９９． ［２０］Ｂａｇｇｉｓｈ Ａ Ｌ，ｖａｎ Ｋｉｍｍｅｎａｄｅ Ｒ Ｒ，Ｊａｎｕｚｚｉ Ｊ Ｌ Ｊｒ，ｅｔ ａ１． Ａｍｉｎｏ－・ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｒｏ・－Ｂ－ｔｙｐｅ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｔｅｓｔｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｄｙｓｐｎｅａ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｏｓｅ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ『Ｊ １．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００８，１０１ （３Ａ）：４９—５５． （收稿时间：２０１０—０３—２３修回时间：２０１０－０５—１０）
