维普资讯 http://www.cqvip.com 辽宁药物与临床２００２圭茎 鲞茎 塑 ・ １７１ ・ 药物治疗妇科恶性肿瘤新进展 王敏 ，王纯雁 １１０００４；２．辽宁省肿瘤医院妇科。辽宁沈阳１１００４２） （１．中国医科大学第二临床学院妇产科，辽宁沈阳中图分类号：Ｒ７３７．３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００７．９８５８（２００２）０４．０１７１．０２ 化学治疗是妇科恶性肿瘤三大治疗手段之一。长久以 来，以抗代谢药、抗癌抗生素类药、铂剂、烷化剂等为基础的 单药或联合化疗一直占有重要地位，挽救了一大批滋养细 胞肿瘤患者的生命，延长了卵巢癌、子宫内膜癌患者的生存 期。近年来，随着一批新药（紫杉醇、异环磷酰胺）的开发研 制成功，使得妇科恶性肿瘤晚期患者的中位生存期进一步 延长，并使化疗用于宫颈癌获得成功。ＣＯＧ已把铂剂、异 环磷酰胺、博莱霉素联合化疗作为宫颈癌的常规化疗方案。 尽管如此，妇科肿瘤的疗效仍不能让人感到满足，人们仍在 不断地探索有效的药物。下面就近年来开发的有效新药综 述如下。 ＣＰＴ．１１的商品名称为开普拓，是第一个特异性拓扑异 构酶Ｉ抑制剂，它通过与拓扑异构酶Ｉ和ＤＮＡ形成的复 合体的稳定结合，特异性抑制ＤＮＡ重连步骤，引起ＤＮＡ 单链断裂。在细胞复制阶段这一断裂可使ＤＮＡ产生不可 逆的损伤，最终导致细胞死亡。 ＣＰＴ．１１对结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等有着广谱 的体内外活性，在体内和体外很难被ＭＤＲ基因表达的 ｇｐｌ７０所识别，从而使它极可能应用于ＭＤＲ高表达的肿瘤 中。国外Ⅱ期ｌ临床研究用ＣＰＴ．１１和ＭＭＣ治疗２５例化疗 失败（包括铂剂）的卵巢癌，有效率为５２％，其中ＣＲ ２Ｏ％， ＰＲ ３２％，中位生存期１５．３个月（７Ｊ。用ＣＰＴ一１１和顺铂作 １奥沙利铂（Ｏｘａ｜ｉｐ｜ａｔｉｎ） 为晚期或复发的宫颈癌的一线化疗，２９例患者中，完全有 奥沙利铂又称乐沙啶（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）是第三代新型铂类抗 癌药，化学名称为左旋反式二氨环己烷草酸铂，因含有一个 １，２－二氨环己烷（ＤＡｃＨ）基团，活化后迅速与ＤＮＡ鸟嘌呤 效２例（７％），部分有效１５例（５２％），总有效率５９％。中位 生存时间２７个月（６．４～５２．８个月）（８Ｊ。 ＣＰＴ一１１药代动力学与年龄、性别、人种无关，与肝肾功 能不全有关。最终血浆半衰期１４．２小时。ＣＰＴ一１１在体内 第７位氮原子反应形成ＤＡＣＨ．铂．ＤＮＡ复合体，阻断ＤＮＡ 复制和转录。奥沙利铂与顺铂、卡铂的作用位点一致，但形 水解为活性代谢产物ＳＮ一３８，其抗肿瘤活性是ＣＰＴ一１１的 １００～１０００倍，ＣＰＴ．１１和ＳＮ．３８在胆汁中的浓度较高。其 成的复合物体积庞大，能更有效地抑制ＤＮＡ合成，具有更 强的细胞毒作用。实验研究表明。奥沙利铂对大肠癌、ｔＨ， 代谢途径是与葡萄糖醛酸结合。血液学毒性或腹泻的程度 与ＣＰＴ．１１和其代谢产物ＳＮ一３８的曲线下面积显著相关。 细胞肺癌、卵巢癌、及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞 株，包括对顺铂和卡铂耐药株有显著的抑制作用。而且与 绝大多数的细胞毒药物，包括氟尿嘧啶类（如５．Ｆｕ）、拓扑 欧洲Ⅱ期临床研究推荐剂量为单药二线３５０ ａｇ／ｒｒｒｌ 每３周 １次，一线联合用药１８０ｒａｇ／ｍ 每２周１次或８０ｍｇ／ｍ２每 周１次。 异构酶抑制剂（如ＣＰＴ一１１）、微管抑制剂（如紫杉醇）以及 ＤＮＡ修饰／烷化剂（ＣＴＸ）都有较好的相加和协同作 用【１－ｓＪ。Ｉ、Ⅱ期临床研究结果表明，奥沙利铂是治疗卵巢 常见的主要剂量性毒性为迟发性腹泻和中性粒细 胞减少，其它的毒性反应为胆碱能综合征，恶心，呕吐，乏 力。脱发。 癌的有效新药，在复发耐药卵巢癌总有效率为２９％，化疗 耐药和潜在敏感的有效率分别为１６％和４６％（ 。 奥沙利铂静滴２小时后，５０％蓄积于红细胞，５０％停留 ３拓扑替康（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ ＴＰＴ） ＴＰ，ｒ的商品名称为和美新（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）是半合成的、水 溶性植物碱化合物一喜树碱的衍生物，是细胞核拓扑异构 酶Ｉ（是一种１００ＫＤ的单节蛋白）的独特而有效的抑制物。 它通过与ＤＮＡ－拓扑异构酶Ｉ聚合物（即所谓的“可的 复合物”）形成稳定的共价复合物来发挥作用。这是具有细 胞毒性质的原因。ＴＰＴ对拓扑异构酶Ｉ的抑制作用主要 是在Ｓ期发挥效应。由于“可化合物”变得稳定，复制 叉之前的ＤＮＡ松解和接下来的复制过程就被阻断。这种 不可逆的损害使得ＤＮＡ的转录过程被中断，最后导致凋 亡和细胞的死亡【９・ 。 于血浆中。草酸铂与ＤＮＡ结合迅速，在１５分钟内完成全 部ＤＮＡ结合。终末血浆半衰期１６．３小时。游离铂对肾脏 无损害，主要经尿排泄，少量经粪便排出。与顺铂在血浆中 游离铂和结合铂迅速蓄积不同，反复给药，奥沙利铂在血浆 中并不蓄积。推荐剂量为１３０ ｍｇ／ｍ２ｉｖ２小时，每３周重复 １次。奥沙利铂的优点是低毒，无肾毒性，使用时无需水 化。血液毒性较低，呈非性，表现为部分病人出现Ｉ度 或Ⅱ度的白细胞减少或血小板减少。常见的毒性反应恶 心、呕吐可用５一ＨＴ拮抗剂预防。神经毒性是暂时性的轻 度外周神经病变，表现为手足和口周感觉异常和感觉迟钝． 遇冷时弓ｌ起或加重，常在给药开始时出现，持续数分钟至数 天，是完全可逆的。 体外研究显示ＴＰＴ对多种肿瘤细胞株具有抗肿瘤活 性。拓扑异构酶Ｉ是一种广泛存在于体细胞中的一种核 ．２伊立替康（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ。ＣＰＴ．１１） 作者简介：王敏（１９６３一），女，大连金州人。医学博士，硕士生 导师，副教授，主要从事妇科恶性肿瘤的诊断、治疗与预防工作。 酶，肠癌、卵巢癌、食道癌等癌细胞中该酶的表达明显 高于正常组织，因此，这些肿瘤可能对此药比较敏感。 ＴＰ，ｒ的药代动力学呈线性表现，其血浆蛋白的结合率 较低（７％～３５％），主要存在于软组织中。４０％～６０％经肾 维普资讯 http://www.cqvip.com ・ １７２・ 辽宁药物与临床２００２年第５卷第４期 脏排泄，总清除率随肌苷清除率而相应改变。国外临床研 究表明，作为单药化疗的方法为１．５ ａｇ／ｒｒｎ２／ａ，３０分钟静脉 给入，连用５天，２１天为一个疗程，至少４个疗程。对铂类 ６阿霉素脂质体微球ＩＬｉｐｏｓｏｍｅ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ） 阿霉素作为一线药物治疗卵巢癌有效率约为３０％，作 为二线药物有效率仅为５％。然而，将阿霉素包裹在用聚 治疗失败的卵巢癌，有效率分别为１４％、２５％、１６％、３７％ 的报道。采用ＴＰＴ和紫杉醇对比治疗铂剂联合化疗失败 的晚期卵巢癌有效率分别为２３％和１４％（Ｐ：０．１１５），提 示至少两者的疗效相当【¨ｊ。 ＴＰＴ最主要的毒性反应是骨髓抑制，属于剂量 乙二醇包被的脂质体中制成脂质体微球能提高阿霉素的抗 肿瘤疗效。因为该微球可通过肿瘤组织中的异常血管，将 高浓度的阿霉素送至肿瘤组织。研究表明，该药对卵巢癌 有效。对铂剂和紫杉醇耐药的卵巢癌单药有效率为 ２５．７％。在一项阿霉素脂质体与拓扑替康的比较研究中， 对复发卵巢癌的有效率分别为２０．３％和１６．８％，疗效相 性。非血液毒性常见的为胃肠道反应、疲乏、脱发、皮疹、嗜 睡、粘膜炎及轻度的转氨酶升高。ＴＰＴ与紫杉醇、顺铂无 明显交叉耐药．是目前卵巢癌最有效的二线药物之一。目 近。阿霉素脂质体微球每３周给药的最大耐受量是５０ ａｇ／ｒ ｍ 。主要的毒性反应为手足综合征，心脏毒性较阿霉素 小，但有蓄积毒性。 参考文献： ［１］ Ｂｌｅｉｂｅｒｇ Ｈ．Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ（Ｌ一０ＨＰ）：Ａ ｎｅｗ ｒｅａｌｉｔｙ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．【ｊ］．Ｂｒ ｊ Ｃａｎｃｅｒ，１９９８，７７（Ｓｕｐｐｌ ４）：１－３． ［２］ｔ￣：Ｎ２ＯＨａｌＴｉｌ Ｙ，Ｒｏｕｇｉｅｒ Ｐ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ：ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉｌｓ ｉａｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ． 前，中国医科院药物研究所与贵州汗方制药有限公司联合 开发的国家二类抗肿瘤新药一金喜素即为同类产品。 ４泰索帝（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ。ｔａｘｏｔｅｒｅ１ 泰索帝又称多西紫杉醇，是一种新型抗癌药物，化学上 属于紫杉类。但其化学结构不同于紫杉醇。泰索帝具有加 强微管蛋白的聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳 定的非功能性微管束，因而破坏有丝和细胞增殖。泰 索帝作为一种微管稳定剂和微管装配促进剂．其活性比紫 杉醇大２倍；作为一种微管解聚抑制剂，其作用是紫杉醇的 ２倍。而且，对微管结合部位的亲和力是紫杉醇的２倍。 体外实验证实泰索帝的抗肿瘤活性比紫杉醇大９倍。 Ⅱ期临床研究结果表明，泰索帝在几种常见的实体瘤 中的有效率很高，治疗铂类耐药的卵巢癌有效率为２０％～ ３５％【ｌ 引。泰索帝的药代动力学呈线性，符合三室模型。 终末消除相半衰期１１．１小时，血清白蛋白结合率９３％～ ９４％，由肝脏广泛代谢为４种主要代谢物，与亲代化合物相 比，其活性减低。本品主要经由胆道途径清除．尿排泄仅占 （Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｅｏｌ，１９９８，２５（２，Ｓｕｐｐｌ ｓ）：２３—３１． ［３］Ｂｅ“ｂｅｒｇ Ｈ，Ｇｒａｍｏｎｔ Ａ．Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ ｐｌｕｓ ５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｅｅｄ ｃｏ１ｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ，［Ｊ］． Ｓｅｍｉｎ ０ｎｃｏｌ，１９９８，２５（２，Ｓｕｐｐｌ ５）：３２－３９． （４］Ｄｕｃｒｅｕｘ Ｍ，Ｌｏｕｖｅｔ Ｃ，Ｂｅｋｒａｄｄａ Ｍ，ｅｔ ａＪ，Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｖａｎｅｅｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ：ｆｕｔｕｒｅ出ｒｅｃｔｉｏｎｓ．［Ｊ］． Ｓｅｍｉｎ ０ｎｃｏｌ，１９９８，２５（２，Ｓｕｐｐｌ ５）：４７ ５３． （５］ Ｍｉｓｓｅｔ ＪＬ，Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ ｉｎ ｐｒａｃｔｉｃｅ（Ｊ］，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ。１９９８。７７ （ＳｕＰｐｌ ４）：４－７． （６］Ｐｉｃｃａｒｔ ＭＪ，Ｇｒｅｅｎ ＪＡ，Ｌａｃａｖｅ ＡＪ，ｅｔ ａｌ，Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ ｏｒ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ．ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ ａｄｖａｎｅｅｄ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｒｅ— ｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｇｒｏｕｐ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０００． １８（６）：１１９３．２０２． 【７］Ｓｈｉｍｉｚｕ Ｙ，Ｕｍｅｚａｗａ Ｓ，Ｈａｓｕｍｉ Ｋ．Ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｏｍ． ｂｉｎｅｄ ＣＰＴ．１ １ ａｎｄ ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ．Ｃ ｊｎ Ｄ】ａｔｉｎｕｍ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｃ】ｅａｒ ｃｅｌｌ ５％～７％。老年与青年病人相比，其药代动力学无显著变 化。国外推荐剂量１００ ｍｇ／ＩＴＩ２ｉｖ １小时，国内推荐剂量为６Ｏ ～ａｄ ｎｍｕｔｉｎｏｕｓ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］，Ａｎｎ Ａｃａｄ Ｍｅｄ Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ。 １９９８，２７（５）：６５０、６ （８］Ｓｕｇｉｙａｍａ Ｔ，Ｙａｋｕｓｈｉ ｊｉ Ｍ，Ｎｏｄａ Ｋ，ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ ａｎｄ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ａｓ ｆｉｒｓｔ．１ｉｎｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｄｖａｎｅｅｄ ７５ ａｇ／ｍ２，间隔３周。主要的毒性反应是中性粒细咆减 ｒｃ ９］少，可逆性液体潴留等。 ｏｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０００，５８（１）：３１．７． Ｈｅｍｚｂｅ￣ＲＰ，Ｃａｒａｎｆａ ＭＨ，Ｈｅｃｈｔ ＳＭ．Ｏｎ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ Ｉ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ：Ｅｖｉｄｅａｃｅ ｏｒ ｆｂｉｎｄｉｎｇ ５吉西他宾｛Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ） 吉西他宾化学名称２，２，二氟脱氧胞嘧啶核苷（２，２一ｄｉ． Ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ），是一种核苷的类似物，可以代替天然 的脱氧胞嘧啶整合到ＤＮＡ链中阻碍ＤＮＡ的合成。此外， 还有资料表明吉西他宾可与ＲＮＡ结合，从而抑制ＤＮＡ的 修复机制。 几组研究表明，该药用于铂剂耐药的疾病其单药的有 效率大约为２０％，而且，具有良好的血液学耐受性。最近 ｔｏ ａｎ ｅｎｚｙｍｅ－ＤＮＡ ｃｏｍｐｌｅｘ【Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９，２８：４６２９． ３８， ［１０）Ｈｓｉａｎｇ ＹＨ，Ｌｉｈｏｕ ＭＧ．Ｌｉｎ ＬＦ．Ａｒｒｅｓｔ ｏｆ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ ｆｏｒｋｓ ｂｙ ｄｒｕｇ－ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ Ｉ－ＤＮＡ ｃｌｅａｖａｂｌｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ａｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ ｂｙ ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ【ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， １９８９．４９：５０７７．８２． ［１１］Ｔｅｎ Ｂｏｋｋｅｌ Ｈｕｉｎｉｎｋ Ｗ，Ｇｏｒｅ Ｍ，Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｏｐｏｔｅ． ｃａｎ ｖｅｒｓｕｓ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｏ． ｖａｎａｎ ｃａｎｃｅｒ【Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，１９９７，１５（６）：２１８３—９３． （１２］ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｐ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｊ，Ｈａｒｍ Ｌ．ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｄｏｃ ｅｔａｘｅｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ—ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｄｖａｎｅｅｄ ｏｖａｒｉａｎ 意大利科学家的一项临床研究表明，吉西他宾与拓扑替康 联合治疗铂剂与紫杉醇耐药的卵巢癌病人２４例。其中完全 有效２例（８．３％）、部分有效１例（４．２％）、稳定９例 （３７．５％）、进展１２例（５Ｏ％）。由此证明，拓扑替康与吉西 ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，１９９４，１２：２３０１－８． （１３］ Ｋａｙｅ ＳＢ，Ｐｉｃｃａｒｔ Ｍ，Ａａｐｒｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｏ４ ｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｒｅｅ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉａｌｓ 他宾的联合用药的疗效不如各自的单药治疗（１ ５Ｉ。吉西他 【Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，１９９５，３１Ａ（ｓｕｐｐｌ ４）：ｓ１４．７． 【１４］Ｐｉｃｃａｒｔ ＭＪ，Ｇｏｒｅ Ｍ，ｔｅｎ Ｂｏｋｋｅｌ Ｈｕｉｎｉｎｋ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ： ａｎ ａｃｔｉｖｅ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｏｖａｒｉａｎ 宾与铂类联合具有协同作用。吉西他宾对宫颈癌的单药有 效率为１１％。该药为每周疗法，剂量８００～１ ０００ ｍｇ／ｍ２／ｗ 连续３周，２１天重复。主要的毒性反应是粒细胞和血小板 减少。 ｃａｎｃｅｒ【Ｊ］．Ｊ ＮａｔｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ，１９９５。８７：６７６．８１． （１５］ Ｓｔｅｆａｎｏ Ｇｒｅｇｇｉａ，Ｍ．Ｇｉｏｖａｎｎａ Ｓａｌｅｒｎｏａ，Ｇｉｕｓｅｐｐｅ Ｄ’Ａｇｏｓｔｉ ｍｏｉｌ，ｅｔ ａ１．Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ ａｎｄ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ｉｎ ｐｌａｔｉｎｕｍ／ｐａｃｌｉｔａｘｅ１． ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌｃ－ｇＹ，２００１，６０：１９．２３． （收稿：２００２—０３．１０）
