右布洛芬缓释干混悬剂的处方前研究

右布洛芬缓释干混悬剂的处方前研究

目的 为研究右布洛芬缓释干混悬剂，测定药物在不同介质中的溶解度，进行原料药的稳定性及原辅料相容性研究。方法 测定药物在不同pH缓冲液（pH 1.2、pH 4.5、pH 5.0、pH 6.8和pH 7.4）、水以及乙醇中的溶解度，在高温（60℃）高湿（RH 92.5%）、光照（4500 Lx）条件下，分别于第5、10天对原料药进行有关物质测定。在高温（60℃）、高湿（RH 92.5%）、光照（4500 Lx）条件下，分别于第5、10天对原辅料混合物进行有关物质测定。结果 在pH 1.2～7.4范围内，药物溶解度随pH值升高而升高，易溶于乙醇。原料药对光照稳定，在高温条件下有关物质增加明显，在高湿条件下轻微吸潮，但3种条件下有关物质均1.5。

2.1.2有关物质测定 参考2015版中国药典“右布洛芬”[13]中有关物质的测定方法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸溶液（用磷酸调节水相pH值至2.5）（45∶55）为流动相；检测波长为214 nm，流速为1 ml/min，进样量为20 μl。理论板数按右布洛芬峰计算≥4000。

2.2原料药在不同介质中的溶解度

取过量药物分别置于具塞试管中，加入pH 1.2、pH 4.5、pH 5.0、pH 6.8、pH 7.4的缓冲液[14]及水与乙醇中。将试管置于（37±1）℃水浴中恒温振荡72 h后，取样离心后按含量测定色谱条件进样分析。结果显示，本品在不同pH溶液中的溶解度差异很大，在乙醇等有机溶剂中的溶解度最大，随着pH的升高，本品的溶解度逐渐升高（表1）。

2.3原料药的稳定性

将样品置于扁形称量瓶中，分别于4500 Lx、60℃及RH 92.5%条件下放置10 d，于第5、10天取样，考察样品的外观、有关物质的变化[15-16]。结果显示，原料药于4500 Lx光照条件放置5、10 d后，无明显变化（表2），提示本品对光稳定；经高温5 d后，外观无明显变化，但高温10 d后，有关物质的含量略有增加，原料药应避免高温保存；经高湿10 d后，有关物质无明显增加，但有轻微吸湿现象，尽可能于干燥处保存。

2.4原辅料相容性研究

按照化学药物制剂研究基本技术指导原则对药物与辅料的相互作用进行考察，选择常用的辅料分别按照药物与辅料比例为1∶5进行混合，将样品置于扁形称量瓶中，分别于4500 Lx、60℃及RH 92.5%条件下放置10 d，于第5、10天取样，考察样品的外观、有关物质的变化，结果显示，所生成有关物质均<0.3%，各种辅料与主药的配伍稳定性均较好，可用于后期处方筛选（表3）。

3讨论

本研究采用含量测定方法测定了原料药在不同pH值条件下的溶解度，结果显示，药物在不同pH介质中的溶解度较低，在pH 1.2～7.4区间内，随pH值升高而升高，具有明显的pH依赖性溶解特性。另外，药物易溶于乙醇，这为后续处方工艺中对溶剂的选择提供了依据。

采用有关物质的测定方法进行原料药稳定性及原辅料相容性考察，结果显示，主药和杂质峰分离明显，可用于样品的有关物质分析。原料药稳定性结果显示，右布洛芬在光照条件下较为稳定，高湿条件下原料药有轻微吸湿，高温时有关物质略有增加，但所生成有关物质均<0.3%，但高温仍是重要影响因素，在储存、运输过程中应注意温度控制[17]。原料药应置于干燥阴凉处保存。配伍禁忌是药物处方设计过程中需重点考虑的部分[18-19]，原辅料相容性试验结果显示，所选辅料与主药的配伍稳定性均较好，有关物质均<0.3%。

综上所述，本研究所使用不同种类的辅料包括粘合剂PVP K30和HPMC、表面活性剂Poloxamer 188、缓释材料Kollicoat SR30D、微晶纤维素和蔗糖丸芯及抗粘剂滑石粉均可用于后续处方工艺研究，这为右布洛芬缓释干混悬剂的研究提供了处方依据。

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