第２５卷第１期 大学化学 ２０１０年２月 （ ）－脯氨酸催化的对硝基苯甲醛 化学实验 和丙酮的Ａｌｄｏｌ缩合反应 一推荐一个高年级本科生科研训练实验 李志铭王全瑞 （复旦大学化学系上海２００４３３） 摘要介绍了一个以（ｓ）一脯氨酸为有机小分子催化剂的不对称交叉ａｌｄｏｌ缩合反应实验。在 （Ｓ）一脯氨酸催化下，对硝基苯甲醛和丙酮发生ａｌｄｏｌ缩合反应，生成具有光学活性的 一羟基酮产 物，并通过谱学方法和比旋光度的测定进行表征。讨论了该实验在高年级本科生科研训练教学工 作中的实践效果。 本科生科研训练计划是本科教学改革的一项重要举措，其目的是依托现有的教学和科研 资源，为高年级本科生提供科研训练和尽早接触学科前沿的机会。我们结合自身的科研工作 和有机化学学科发展的动向，在为三年级本科生开设的科研训练实验中，选取了有机小分子催 化中常用催化剂（ｓ）．脯氨酸催化的一个分子间ａｌｄｏｌ缩合反应，以期让学生了解简单的有机分 子作为催化剂在不对称有机合成中的应用。通过具体的实验，既可以培养学生有机化学实验 操作技能，又能以这些实验内容为载体，对学生进行潜移默化的绿色化学教育。实验内容取材 于近年所发表的文献，内容具有新颖性。 １实验原理 Ａｌｄｏｌ缩合反应是形成ｃ—Ｃ键的最重要的方法之一，其不对称催化反应已受到有机化学 家的广泛关注。由于有机小分子催化剂便宜易得，毒性小，日益受到重视。特别是２０００年前 后，德国的Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｌｉｓｔ教授通过一系列研究工作，向人们展示了不对称有机催化的前景。在 他的研究中，以脯氨酸催化的不对称ａｌｄｏｌ反应可以得到９６％以上的对映选择性产物。而在 此之前，一般认为这样高的对映选择性只有在不对称金属有机催化或酶催化体系中才能得到。 因此，自２０００年以来，该领域发展极其迅速，成果显著。本文介绍的实验是（Ｊｓ）．脯氨酸催化下 对硝基苯甲醛与丙酮的ａｌｄｏｌ缩合反应，产物为具有光学活性的 ．羟基酮。反应式为： ｏ ｏ ０ ０Ｈ ）一脯氨酸（２０％（摩尔比）） ＋ Ｈ 丙酮／二甲亚砜 ＮＯ２ ５１ 该反应的多步反应机理（图１）已经被密度泛函理论计算验证。¨。反应过程中，丙酮首先 与（．ｓ）－脯氨酸形成一个烯胺中间体。反应的光学选择性可用图ｌ所示的椅式过渡态（ｒｒｓ）来 解释 。其中烯胺上的氮原子和芳醛羰基的氧原子共用羧基上羟基的氢原子，分别形成氢 键。对醛进攻的面选择性受（ｓ）一脯氨酸中羧基的控制，Ａｒ基团位于六元环椅式过渡态的平伏 键位置，烯胺从醛的ｒｅ一面进攻，从而使其达到手性诱导的目的。 ／ ～Ｎ 一 Ｈｏ ， 圣一 ㈣ 一 ｌ ＼ ＯＨ Ｏ 图１ （ ）－脯氨酸催化的不对称交叉ａｌｄｏｌ缩合反应的烯胺机理 ２试剂及仪器 试剂及溶剂：对硝基苯甲醛、丙酮、二甲亚砜、丙酮、（ ）一脯氨酸、乙酸乙酯、氯化铵、无水 硫酸镁、石油醚、硅胶，均为分析纯，未经进一步处理。 仪器：核磁共振谱由Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ－４００型核磁共振仪测定；Ｅｌ—ＭＳ由ＨＰ－５９８９Ａ型质谱仪测 定；比旋光度由ＲＵＤＯＬＰＨ ＡＰ ＩＶ－５８９型旋光仪测定。 ３操作步骤 将１５ｌｉｎｇ对硝基苯甲醛（１．０ｍｍｏ１）加入到ｌＯｍＬ无水二甲亚砜和丙酮的混合溶液（体积 比为４：１）或１０ｍＬ丙酮中，再加入２３ｍｇ（０．２ｍｍｏ１）（Ｊｓ）一脯氨酸。反应混合液在室温搅拌约 ３ｈ，其间用ＴＬＣ跟踪反应，原料基本消失后，用饱和氯化铵溶液处理，分出有机相，水相用乙酸 乙酯萃取３次，每次用１０ｍＬ乙酸乙酯。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物 用快速柱层析分离提纯（硅胶，石油醚／乙酸乙酯），得产物约１３５ｍｇ，产率６４％（平均值）。产 物用旋光仪测定比旋光值，并与文献值 （［Ｏ／］２。２＝＋６６．２。（ｃ＝０．５，ＣＨＣ１。），ｅｅ：９９％）比较， 计算出ｅｅ值。ｅｅ值为６９％（平均值）。 ４产物表征数据 。。］ （４Ｒ）．４一（４ 一硝基苯基）４一羟基＿２一丁酮：。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１ ） ８．２ｌ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２８～５．２６（Ｉｎ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７～２．８５（Ｉｎ， ２Ｈ），２．２３（Ｓ，３Ｈ）。［Ｏ／］２Ｄ２＝＋４６．０。（ｃ＝０．５，ＣＨＣ１３）；ＭＳ（Ｅ１）：２０９（Ｍ ）。 ５注释 （１）市售二甲亚砜（ＤＭＳＯ）通常含有约１％的水分，用前需经无水处理。具体方法如下： ５２ 向５００ｇ ＤＭＳＯ中加入５ｇ ＣａＨ ，加热回流４ｈ，然后在Ｎ 保护下减压蒸馏，收集６４～６５￣Ｃ／５３３Ｐａ 的馏分。或者先减压蒸馏，然后用４Ａ分子筛干燥备用。注意蒸馏温度不能过高，一般不超过 ９０￣Ｃ，否则会发生歧化反应生成二甲砜和二甲硫醚。在操作时应注意，ＤＭＳＯ与氢化钠、高碘 酸或高氯酸镁混合时，可能发生爆炸。操作必须在通风橱中进行。 （２）丙酮需进行干燥处理。无水丙酮的制备方法如下：加入Ｐ ０ （１０ｇ／Ｌ）预干燥２ｈ，然 后常压蒸馏，收集５５～５６℃馏分。 ６思考题 （１）如将催化剂改为（Ｒ）一脯氨酸，请预测产物构型并解释。 （２）当前比较常用的有机小分子催化剂还有哪些？ （３）请查阅文献 后总结脯氨酸还能催化哪些类型的反应？ （４）手性高效液相色谱（ＨＰＬＣ）可以测定具有光学活性有机化合物的光学纯度，请简述 其原理和方法。 ７讨论 实验中由于原料对硝基苯甲醛及产物在紫外灯下显色明显，且极性相差较大，利用薄板层 析跟踪反应过程、了解反应进程比较容易，非常适合作为本科学生实验。产物的提纯利用快速 柱层析，这种操作在有机实验室中经常用到，因此该项操作训练是很有必要的。另外，该实验 是微型实验，学生可以通过实验学习微型和半微型的有机化学实验技术，而且还可以使学生进 一步了解无水溶剂的制备过程以及减压蒸馏操作，并加强对旋光性的了解，熟悉通过溶液的比 旋光度计算产物的光学纯度。整个实验需要一天时间，学生可以在规定的时间内灵活安排。 在实验前和实验后，我们要求学生认真阅读指定的文献，从而对有机小分子催化的机理和 应用有一定的了解。通过该科研训练实验，学生都能够在教师的指导下查阅资料、设计实验细 节并完成实验，写出具有个人见解的实验报告。 该实验已经在我校化学系本科三年级中开设，学生人数为１４人，实验结果为：产率６０％ ～７０％，平均产率６４％；ｅｅ值６８％～７５％，平均为６９％。 参考文献 ［１］Ｒａｎｋｉｎ Ｋ Ｎ，Ｇａｕｌｄ Ｊ Ｗ，Ｂｏｙｄ Ｒ Ｊ．Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ Ａ，２００２，１０６：５１５５ ［２］Ｌｉｓｔ Ｂ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８：５５７３ ［３］ Ｓａｋｔｈｉｖｅｌ Ｋ，Ｎｏｔｚ Ｗ，Ｂｕｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．．，Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，２００１，１２３：５２６０ ［４］Ｔａｎｇ Ｚ，Ｙａｎｇ Ｚ，Ｃｈｅｎ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，２００５，１２７：９２８５ ［５］Ｄａｌｋｏ Ｐ Ｉ，Ｍｏｉｓａｎ Ｌ＿Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ，２００４，４３：５１３８ ［６］Ｇａｕｎｔ Ｍ Ｊ，Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ Ｃ Ｃ Ｃ，ＭｃＮａｌｌｙ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，２００７，１２：８ ［７］Ｍｕｋｈｅｒｙｅｅ Ｓ，Ｙａｎｇ Ｊ Ｗ，Ｈｏｆｍａｎｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ，２００７，１０７：５４７１ ５３
