・１４４ｌ・笋漱瞧蘸细胞因子失衡促进肝硬化形成的研究进展段惠春１△（综述），王学红２，范仲麟２，于晓辉３※（审校）（１．青海大学医学院０８级消化内科，西宁８１００００；２．青海大学医学院附属医院消化内科，西宁８１００００；３．兰州军区兰州总医院消化科，兰州７３００５０）中图分类号：１１５７５．２；Ｒ３６３文献标识码：Ａ文章编号：１００６－２０８４（２０ｌｏ）１０—１４４１－０４摘要：乙型肝炎病毒导致的肝脏免疫损伤是肝硬化发生发展的重要因素之一。肝脏的免疫细胞分泌大量细胞因子参与其中，包括促炎因子（巨噬细胞移动抑制因子、白细胞介素１７、白细胞介素１、自细胞介素６、白细胞介素８、白细胞介素１８、肿瘤坏死因子、干扰素）与抗炎园子（白细胞介素４、自细胞介素１０、白细胞介素１３）。当促炎因子占主导时，则发生组织细胞损伤、器官功能障碍；当抗炎因子过强时，则出现免疫功能抑制。二者失衡能促进肝硬化的形成。关键词：细胞园子；失衡；肝硬化ｎ哪畔髓ｏｆＣｙｔｏｋｉｎｅＤｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ．ｉｎｄｕｃｅｄＨｅｐａｔｉｃＣｉｒｒｈｏｓｉｓＤＵＡＮ删一ｃｈｕｎｌ，ＷＡＮＧＸｕｅ—ｔｗｎ９２，ＦＡ／ｖｊ‰增・ｌｉｎ２，ＹＵＸｉａｏ一＾ｕ一（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＱｉｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ’ｎｉｎｇ８１００００，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＱｉｎｇｈａｉＵｎｉｔｅｒｓｃｆｙ，Ｘｉ’ｎｉｎｇ８１００００，Ｃｈｉｎａ；３．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＬａｎｚｈｏｕＭｉｌｉｔａｒｙＲｅｇｉｏｎＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＰＬＡ，Ｌａｎｚｈｏｕ７３００５０。ｇｈｉｎａ）ｏｆｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｆａｃｔｏｒｓｉｎｄｕｃｉｎｇＡｂｓｔｒａｃｔ：ＨＢＶｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｃｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃｉ．ｊｍｙｉｓｏｆｌｉｖｅｒｅｘｃｒｅｔｅｅｘｃｅｓｓｉｖｅｈｅｐａｔｉｃｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．１ｍｍｕｎｏｃｙｔｅｓｅｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｏｓｅｆａｃｄｉｔａｔｉｎｇ（ｅ．ｇ．，ＭＩＦ，ＩＬ一１７，ＩＬ—ｌ，ＩＦ－６，ＩＦ－８，ＩＦ一１８，ＴＮＦ，ａｎｄＩＦＮ）ａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ（ｅ．ｇ．，ＩＬ４，ＩＬ一１０，ａｎｄＩＬ一１３）．Ｉｎｔｈｅｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｐｒｏ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｏｍｉｎａｎｃｅ，ｔｈｅｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｄｕｃｅｃｅｌｌｉ．ｊｕ－ｏｎｅ因子（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｍｉｇｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ，ＭＩＦ）是由激活的Ｔ淋巴细胞产生的细胞因子，因能减慢或抑制巨噬细胞的移动而命名。ＭＩＦ具有多种生物学功能，如黏附、吞噬、杀瘤活性及诱导一氧化氮产生等。随着ＭＩＦｃＤＮＡ的成功克隆及其结构的阐明，ＭＩＦ的特殊生物学活性及其在多种疾病中的重要作用已日益为人们所重视。Ｋｉｍｕｒａ等【２ｏ研究表明，ＭＩＦ参与了炎症、免疫反应和肿瘤细胞的生长。对ＨＢＶ的复制没有直接抗病毒效果，但可降低细胞毒性Ｔ细胞诱导的肝损伤，间接抑制病毒复ｎｅｃｒｏｓｉｓｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅｏｖｅｄｙｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇａｎｔｉ．ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｙｔｏｋｉｎ，＝ｓｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄｔｈｅｍｕｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｉｎｄｕｃｅｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｉｃｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ；Ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ；Ｈｅｐａｔｉｃｃｉｒｒｈｏｓｉｓｒｉｅｓａｎｄｏｒｇａｎｉｍ－乙型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ，ＨＢＶ）引起的肝制。Ｔａｋａｈａｓｈｉ等【３ｏ在肝癌患者的研究中发现，ＭＩＦ、肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）ｄ和干扰素１（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ一－ｙ，ＩＦＮ－１）在肝组织中高表达，提示ＭＩＦ是一种重要的炎性介质，参与对肿瘤细胞生长的调节。于晓辉等【４１通过研究表明ＭＩＦ在慢性乙型肝炎患者的肝组织中的高表达。其实ＭＩＦ在炎性反应和肿瘤演进中起双重效应，既可通过自分泌途径调节炎性细胞的活性，又可通过旁分泌途径来刺激肿瘤细胞的增殖、分化以及抑制肿瘤细胞ｐ５３依赖性的细胞凋亡∞Ｊ。因其特殊的作用方式，有学者认脏免疫损伤是肝硬化发生发展的重要因素，细胞因子在其中的作用越来越受到关注。ＨＢＶ感染人体后，肝星状细胞、库普弗细胞、内皮细胞、肝细胞等可产生多种细胞因子、氧化应激活性产物等…，有促进炎症发生的作用。适当的炎性反应能保护肝细胞，过度炎性反应与体内单核一巨噬细胞源性的炎性介质诱导的瀑布样级联反应密切相关，而抗炎性因子的反应一旦过度。则容易诱发代偿性抗炎性反应综合征，导致免疫功能低下，加重肝细胞的坏死和变性，促进肝纤维化和肝硬化的形成。因而纠正细胞因子失衡，调节炎性反应强度对维持患者内环境稳定有重要意义。近年研究表明，肝硬化形成的机制之一是机体炎性反应和抗炎反应失衡的表现，细胞因子参与免疫反应和炎性反应的过程是目前ＨＢＶ相关疾病发病机制的研究热点之一。１促炎细胞因子１．１巨噬细胞移动抑制因子巨噬细胞移动抑制为ＭＩＦ可能是炎性反应与肿瘤恶性转化的一个联系纽带，通过促使ｐ５３基因失活，在炎症和肿瘤之间提供了一个连接点。１．２白细胞介素１７白细胞介素１７（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ・１７，ＩＬ－１７）代表一类不同于Ｔｈｌ和Ｔｈ２的ＣＤ：Ｔｈ细胞亚群∞Ｊ，具有很强的促炎症作用，与慢性炎症密切相关，可激活多种免疫细胞释放炎性介质，导致肝脏反复炎症损伤、肝脏功能下降。Ｚｈａｎｇ等＂１通过对２３６６例乙型肝炎患者和３０例健康人作为对照，发现大部分的慢性乙型肝炎患者的肝内ＩＬ一１７与血浆病毒载量、血清丙氨酸氨基转移酶水平呈正相关，认为基金项目：２００８—２０１０年“甘肃省自然科学研究基金计划？（０８０３ＲＪＺＡ０５９）万方数据・１４４２・ＩＬ．１７细胞加剧慢性ＨＢＶ感染肝损害。Ｘｕ等”’通过酶联免疫吸附法和反转录一聚合酶链反应检测分析乙型肝炎患者血清ＩＬ・１７和肝纤维化指标，结果发现ＩＬ—１７在慢性ＨＢＶ相关性肝病尤其是乙型肝炎肝硬化中表达明显升高，ＩＬ—１７与慢性ＨＢＶ相关性肝病的发生有明显的相关性。１．３ＩＬ－ｌＩＬ一１是一种单核因子，主要由活化的单核．巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞分泌。目前已分离克隆出３个ＩＬ．１家族成员ＩＬ一１ｄ、ＩＬ－ｌＢ和ＩＬ－１ｒａ。其中ＩＬ－１仪和ＩＬ一１１３是致炎因子，慢性乙型肝炎患者外周血及肝组织中ＩＬ—ｌ１３的表达水平升高，主要发生在基因转录水平上，其与慢性乙型肝炎患者病变的发展和肝硬化的形成有着十分密切的关系旧Ｊ。ＩＬ一１ｐ能刺激其他细胞因子和炎性介质的产生，诱发抗原递呈细胞表面免疫分子的表达，为Ｔ淋巴细胞的活化提供第二信号，并能激活补体，增强细胞免疫和体液免疫介导的组织损伤过程。Ｌｕｄｗｉｃｚｅｋ等Ｉｌ驯研究发现，乙型肝炎肝硬化患者血浆ＩＬ．１１３表达明显高于正常对照组，导致ＩＬ一１的系统失调，增强前炎症活动。同样，Ｂｏｒｔｏｌａｍｉ等¨川观察不同模式的ＩＬ一１Ｂ、Ｆａｓ和ＦａｓＬ表达，发现在ＨＢＶ和丙型肝炎病毒介导的肝脏疾病中ＩＬ．１的表达增高，ＩＬ一１引起嗜碱粒细胞、中性粒细胞脱颗粒，引发细胞产生前列腺素、胶原酶等，促使Ｔ和Ｂ淋巴细胞的、增生，作用于靶细胞，促进急性期蛋白的合成和产生发热等炎性反应。１．４ＩＬ－６ＩＬ缶由激活的巨噬细胞、淋巴细胞及上皮细胞分泌，对维护机体的生理平衡具有重要作用。近年来研究结果表明【ｔ２１，ＩＬ－６与病毒性肝炎免疫病理损伤有关。由病毒性肝炎发展到肝炎后肝硬化是个较长期的过程，随着病程的推移，病毒和（或）内毒素不断地刺激肝组织，肝内单核吞噬细胞系统不断产生大量ＩＬ－６，从而单独或共同发挥持续性肝损伤作用，使纤维化作用成为主导，促进肝硬化的发生和发展。Ｌｅｍｍｅｒｓ等¨纠通过对４５例酒精性肝硬化和８４例丙型肝炎病毒感染致肝硬化经肝活检组织观察到，ＩＬ－６对血管内皮细胞及炎细胞具有直接的激活和毒性作用，更主要诱导急性期蛋白的合成，参与肝脏局部炎性反应，造成肝细胞的损害。ＩＬ－６作为肝细胞刺激因子，可直接刺激肝细胞增生、分泌胶原。刺激储能细胞增生并合成胶原、层粘连蛋白和蛋白多糖。刺激肝细胞、储能细胞及库普弗细胞分泌多种细胞因子，引起这些细胞因子的致纤维化作用。也可促进免疫球蛋白的表达，抑制胶原酶活性，减少胶原蛋白降解，使肝脏胶原沉积，促进肝纤维化形成。万方数据１．５ＩＬ－８ＩＬ－８由多种免疫细胞，如单核．巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞、中性粒细胞以及ＨＢＶ感染的肝细胞等分泌。内毒素、ＩＬ一１、ＴＮＦ－０【可刺激其大量表达，主要靶细胞是中性粒细胞，能引起白细胞的脱粒和弹性蛋白酶的释放，参与免疫反应、代谢反应和炎症急性期反应的调节，增强机体抗感染的能力，当ＩＬ－８过度产生时则可造成组织的损伤。Ｊｏｓｈｉ—Ｂａｒｖｅ等¨４１研究认为，肝硬化失代偿期ＩＬ－８及其ｍＲＮＡ的表达略高于代偿期，肝细胞受损加重，间接激活肝星形细胞，致胶原沉积，结缔组织增生，影响肝硬化的病理进程。Ｉｌｍａｋｕｎｎａｓ等¨纠研究认为ＩＬ．８具有显著的中性粒细胞趋化与激活作用，引起血管内皮细胞损伤使肝脏炎性细胞浸润更加严重，且与病灶的大体炎症程度呈正相关。ＨＢＶ感染机体后，其免疫复合物增加，刺激机体产生大量的ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－６等促炎性因子，这些因子本身可诱使肝脏微循环障碍，血液通透性增加，全身高动力循环，肝细胞水肿变性，继而坏死，丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶大量释放人血，并可刺激ＩＬ－８表达增强。１．６ＩＬ一１８ＩＬ・１８主要由活化的巨噬细胞、肝脏库普弗细胞及上皮细胞产生，主要生物学功能为诱导免疫细胞产生ＩＦＮ一１和激活自然杀伤细胞，刺激Ｔ细胞增殖，增强淋巴细胞的细胞毒性作用。ＩＬ一１８参与慢性乙型肝炎的免疫应答，在清除感染的ＨＢＶ的同时也造成肝细胞的损伤。Ｍｏｒｅｌ等¨刮研究表明，ＩＬ一１８本身能够诱导表达ＩＬ－１８受体的细胞产生化学趋化因子，引起巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞释放ＩＬ－１８。ＩＬ．１８是一种强有力的免疫调节因子，对机体的免疫反应具有双向调节作用。ＩＬ．１８一方面参与机体免疫调节，清除感染的靶细胞使复制水平降低，有抗病毒作用。另一方面ＩＬ－１８是促进疾病发生发展的重要炎性介质，参与宿主免疫反应和肝细胞的损伤。Ｍｉｇｉｔａ等Ⅲ１对２０４慢性ＨＢＶ感染者研究中认为，ＩＬ．１８基因启动子多态性与ＨＢＶ感染有关，他们通过在体外实验观察到ＩＦＮ－１可使ＩＬ－１８结合蛋白表达明显上调，而ＩＬ—１８结合蛋白可抑制ＩＬ．１８的生物学活性。正常体内ＩＬ・１８和ＩＬ．１８结合蛋白二者的分泌是相对稳定的，使机体免疫反应保持相对平衡状态，乙型肝炎肝硬化患者ＩＬ－１８和ＩＬ．１８结合蛋白分泌紊乱，从而导致体内免疫功能紊乱。１．７ＴＮＦＴＮＦ是由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白，其生物学活性主要有杀伤或抑制肿瘤细胞，促进Ｔ细胞及其他杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。Ｚｈａｏ等¨副研究表明ＴＮＦ失调可诱发肝硬化，增强ＴＮＦ—Ｏｔ能产生巨噬细胞和库普弗细胞，ｐ５５ＴＮＦ受体已被证明是至关重要的影响肝硬化信号通路。Ｃｕｂｅｒｏ等［１刚研究ＴＮＦ．Ｏｔ可以使库普弗细胞激活，并调节星状细胞纤维化反应，增加细胞增殖和胶原形成。ＴＮＦ．ｐ．是促进肝纤维化形成的一个重要分子，该细胞因子可以通过刺激细胞外基质的表达和沉积、抑制细胞外基质降解等多种机制参与肝纤维化的形成ⅢＪ。肝脏的细胞膜上存在ＴＮＦ一仅的受体、活化的Ｔ细胞、自然杀伤细胞和肥大细胞均能产生ＴＮＦ－仅，肝脏既是ＴＮＦ—ａ作用的靶器官，又是合成ＴＮＦ—ｄ的场所。ＴＮＦ．仅能够进入血液循环，成为抗细菌炎性反应的主要调节者之一。另外，ＴＮＦ－仅诱导ＩＬ－６和ＩＬ．１的分泌，并且与它们协同作用，共同促进细胞和体液免疫应答。１．８ＩＦＮＩＦＮ是组织细胞在受到病毒感染时，合成并释放的一种糖蛋白，因其具有干扰病毒ＤＮＡ或ＲＮＡ在宿主细胞内复制的功能而得名。１ＮＦ可分为仅、Ｂ和巾种类型，ＩＮＦ—Ｑ和ＩＮＦ一７是肝脏免疫反应的重要因子之一，可抑制肝星状细胞合成胶原和非胶原基质，还能够减轻已发生硬化的肝脏门静脉压力和抗肝纤维化ｉ２１｜，ＩＦＮ一１可活化巨噬细胞，促使其吞噬活性增强并参与迟发型超敏反应形成，协同ＩＬ－２促进细胞毒性Ｔ细胞杀伤功能。同时可提高主要组织相容性复合体Ⅱ类分子表达，增加自身抗原的递呈，促进自身免疫反应。最近Ｗｅｎｇ等拉副研究显示，在肝硬化患者中，ＩＦＮ一１通过ＳＭＡＴｌ信号通路上调Ｓｍａｄ７的表达及活性、抑制转化生长因子Ｂ的促纤维化信号，具有抗纤维化及抗病毒作用。ＩＦＮ一１能促进细胞毒性Ｔ细胞的细胞毒作用，特异性杀伤病毒感染的肝细胞，有效清除病毒，表现为急性一过性炎性反应。２抗炎细胞因子２．１ＩＬ４ＩＬ一４主要由单核细胞、巨噬细胞、Ｔ和Ｂ淋巴细胞分泌。在细胞免疫中作为一种重要的负调节因子，ＩＬ４是由Ｔｈ２细胞产生的具有多种生物学活性的细胞因子，可抑制单核巨噬细胞分泌ＩＬ－１和ＴＮＦ一仅，而且促进ＩＬ一１受体拮抗剂的表达。主要通过以下几种方式干预细胞介导的免疫：抑制Ｔ细胞、巨噬细胞分泌致炎因子；抑制ＩＦＮ・＾ｙ诱导的抗原递呈细胞，降低其抗原递呈能力；抑制巨噬细胞的辅佐功能，导致Ｔｈｌ细胞和自然杀伤细胞活化、增殖受抑制；抑制Ｔｈ０细胞向Ｔｈｌ细胞的转化，抑制炎性细胞的迁移；刺激Ｂ淋巴细胞反应，增强Ｂ细胞主要组织相容性复合体类抗原的表达，调节造血功能，增强正常休止期Ｔ细胞的活性和生长能力。Ｚｈｕａｎｇ等旧１初步的研究表明，在脂多糖刺激之前，预先经ＩＬ４孵化的肝细胞、单核吞噬细胞中可溶性ＩＬ一１受体拮抗剂表达增多，由于可溶性ＩＬ．１受体拮抗剂是炎症时万方数据・１４４３・急性期蛋白的重要组成部分，其大量分泌能显著减轻炎症时ＩＬ－１的刺激作用，从而抑制炎性反应的进一步发展。Ｈｅｒｂｅｒｔ等Ⅲ１研究表明，ＩＬ４通过结合细胞表面的ＩＬ４受体发挥其生物学效应。细胞表面的ＩＬｌ４受体缺少跨膜和胞内结构域，结合ＩＬ＿４后不能产生信号传递介导ＩＬ．４的生物学活性，ＩＬ＿４受体仅白细胞介素表达的细胞是对机体有保护作用，可防止各种感染。Ｅｌｓａｍｍａｋ等协’研究表明，肝纤维化的发展过程中有ＩＬ＿４细胞因子参与，肝硬化患者中血浆ＩＬ４呈高水平表达，它也触发增加活性氧水平，与所造成的疾病进展和发展有关。ＩＬ一１０ＩＬ－１０主要由巨噬细胞及白细胞介素分泌，能下调Ｔｈｌ型细胞因子的表达，是一种强有力的免疫抑制因子和协调刺激分子，能影响机体对ＨＢＶ的清除。与其他细胞因子不同的是，ＩＬ—１０除了能一定程度地促进细胞毒性Ｔ细胞诱导、增强Ｂ细胞增殖分化外，其主要生物学活性是起免疫抑制作用，它能抑制卟１细胞的增殖及ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＦＮ一＾ｙ、粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子的合成，故其免疫调节作用依靶细胞不同而表现出双向性。Ａｒｎａｕｄ等ｍ１研究认为，ＩＬ－１０调节激活正常Ｔ细胞表达和巨噬细胞炎性蛋白ｌａ的分泌。脾大也与低ＩＬ－１０和ＩＦＮ一１的产生有关。Ｍｉｙａｚｏｅ等¨刊研究了６６例ＨＢＶ无症状携带者、５８例ＨＢＶ患者和８９例肝硬化患者，探讨ＩＬ—１０的３个位点单核苷酸多态性与乙型肝炎后肝硬化的关系，结果表明ＩＬ．１０单倍体在ＨＢＶ无症状携带者中出现的频率高于肝硬化组，推测ＩＬ－１０启动子区多态性与肝细胞免疫损伤和纤维化形成有关。细胞内病原菌及机体病毒感染时，ＩＬ—ｌＯ成高水平表达，。既削弱机体的防御功能，又机体过度异常的免疫反应，结果使感染向慢性转化。ＩＬ．１３ＩＬ．１３主要由活化的Ｔｈ２细胞产生，可抑制ＩＬ－２、ＩＦＮ－１的产生，诱导Ｔｈ０向Ｔｈ２分化，并对单核／巨噬细胞产生的炎性细胞因子ＩＬ一１、ＩＬ－６、ＩＬ－８与ＴＮＦ—Ｑ等有普遍抑制作用，从而减轻组织免疫损伤。同时ＩＬ一１３也可诱导和增强Ｂ细胞表面抗原ＣＤ：，、ＣＤ，，、主要组织相容性复合体Ⅱ类分子等，并促强体液免疫应答。Ｇｒａｎｅｌ等汹１认为，ＩＬ－１３在调节巨噬细胞功能和减少炎性因子产生方面与ＩＬ＿４相似，下调炎性细胞因子和趋化因子的合成，还可提高活性氧介导损伤小鼠生存率，对缺血／再灌注损伤有保护作用。Ｓｈｉｍａｍｕｒａ等旧１通过对有病理特征的大鼠肝脏进行研究，认为慢性肝纤维化、肝硬化中，肝星２．２２．３进未成熟Ｂ细胞分化，诱导ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＥ的产生，增状细胞在肝脏肝窦病变中表达高水平的ＩＬ－１３，ＩＬ一１３匡堂堡述垫！垒生』旦筮！垒鲞筮！垒期丛型ｉ型妞ｉ墼吐型！：丛型丝！Ｑ，型：！垒，№：！旦发挥其抑制单核／巨噬细胞作用，产生炎性细胞因子，参与调节炎性介质的表达，在减轻肝脏组织的损伤中起积极作用。３小结细胞因子的作用是一把双刃剑，高表达有利于病毒清除，同时也可导致持续的炎性反应。在ＨＢＶ感染慢性肝病发生发展中，免疫机制即免疫病理损伤贯穿始终，如果促炎细胞因子与抗炎细胞因子之间彼此取得平衡，则内环境稳定得以保持。否则，将出现过度抗炎性反应，当炎性反应占主导时，则发生组织细胞损伤、器官功能障碍，当抗炎性反应过强时，则出现免疫功能抑制。如何取得致炎性介质与抗炎性介质之间平衡是关注的重点。参考文献［１］Ｓｅｎｔｉｅｓ－ＧｏｎｌｅｚＭＤ，Ｇａｌｖｅｚ—ＧａｓｔｅｌｕｍＦＪ，Ｍｅｚａ—ＧａｒｅｉａＥ，ｅｔａ／．Ｈｅ・Ｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｒｏｌｅｏｆｍａｔｒｉｘ‰ＭｅｄｍｅｔａｌｌｏｐｍｔｅａｓｅｓａｎｄＴＧＦｋｌａ［Ｊ］．Ｍｅｘ，２００５，１４１（４）：３１５－３２２．［２】ＫｉｍｕｍＫ，ＮａｇａｋｉＭ，ＮｉｓｈｉｈｉｒａＪ，矗ａ／．Ｒｏｌｅｏｆｒｎａｃｍｐｈａｇｅｍｉｇｒａ－ｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｉｎｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｅｓ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｃｙｔｏｔｏｘｉｃ－Ｔ—ｌｙｍ・－ｐｈｏｃｙｔｅ—ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＶａｃＩｍｒａｕｎｏｌ，２００６，３（１３）：４１５－４１９．［３】ＴａｋａｂａｓｈｉＮ，ＮｉｓｈｉｈｉｒａＪ，ＳａｔｏＹ，ｄａ／．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｍａｅｒｏｐｈａｇｅｍｉｇｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ（ＭＩＦ）ｉｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．ＭｏｌＭｅｄ，１９９８，４（１１）：７０７－７１４．［４］于晓辉，张方信，孙一彬，等．慢性乙型肝炎患者肝组织中巨噬细胞移动抑制因子的表达及其对炎症活动的影响［Ｊ］．中西医结合肝病杂志。２００７，１７（５）：２６８－２７０．［５］ＨｕｄｓｏｎＪＤ，ＳｈｏａｉｂｉＭＡ，ＭａｅｓｔｒｏＲ，ｅｔａ１．Ａｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｙｔｏ－ｋｉｎｅｉｎｈｉｂｉｔｓＰ５３ｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＥｘｐＭｅｄ，１９９９，１９０（１０）：１３７５－１３８２．【６］ＰａｒｋＨ，Ｌｉｚ，ＹａｎｇＸＯ，ｄ以．ＡｄｉｓｔｉｎｃｔｌｉｎｅａｇｅｏｆＣＩＭ，Ｔｃｅｌｌｓｒｅｇ－ｕｌａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｙｐｒｏｄｕｃｉｎｇｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１７［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００５，６（１１）：１１３—１１４．［７］ＺｈａｎｇⅣ，Ｚｈａｎｇｚ，Ｉ．ｉｎＦ。ｄａ／．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ・１７一ｐｒｏｄｕｃｉｎｇＣＤ４（＋）Ｔｃｅｌｌｓｉｎｃｒｅａｓｅｗｉｔｈｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆｌｉｖｅｒｄａ脚唔ｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ［Ｊ］．ＲｅｓＨｅｐａｔｏｌ，２０１０．５１（１）：８１．９１．［８】ＸｕＹ，ＤＵＷＪ，ＱｉｎＬＹ，西ａ／．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１７ｉｎｈｅｐａ－ｔｉｔｉｓＢｒｅｌａｔｅｄｌｉｖｅｒｆｍｒｅｓｉｓｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｃｅｎｔｅｒ［Ｊ］．ＸｉＢａｅＹｕＦａｎＺｉＭｉａｎＹｉＸｕｅＺａＺｈｉ，２００９。２５（２）：１３３・１３５．［９］Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｍｓ，ＳｔａｎｓｂｅｒｇＣ，ＣｕｎｎｉｎｇｈａｍＣ．Ｔｈｅｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１静ｃｅｐｔｏｒｆａｍｉｌｙ［Ｊ］．ＤｅｖＣｏｍｐＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，２８（５）：４１５－４２８．【１０］ｂｕｄｗｉｃｚｅｋ０，ＶａｒｍｉｅｒＥ，ＭｏｓｅｈｅｎＡ，ｅｔａ／．Ｉｍｐａｉｒｅｄｃｏｕｎｔｅｒ－ｒｅｇｕ－ｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ・１ｂｙｔｈｅｓｏｌｕｂｌｅＩＬ－１ｅｅｐｔｏｒｔｙｐｅⅡｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａ∞［Ｊ］．１ｎｆｏｒｍａｗｏｒｌｄ。２００８，４３（１１）：１３６０．１３６５．［１１】ＢｏｒｔｏｌａｍｉＭ，ＫｏｔｓａｆｔｉＡ，ＣａｒｄｉｎＲ，ｄ甜．Ｆａｓ／ＦａｓＬｓｙｓｔｅｍ，ＩＬ－Ｉｂｅｔａｅｘｐｒｅ∞ｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃＨＢＶａｎｄＨＥＹｌｉｖｅｒｄｉｓ－ｅｍ［Ｊ］．ＪＶｉｒａｌＨｅｐａｔ，２００８，１５（７）：５１５－５２２．［１２］ＹａｎｇＪ，ＳｈｉＤ，ＹａｎｇＤ，ｄａ／．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ａｌｔｅｒｓｔｈｅｃｅｌｌｕｌａｒ静ｓｐｅｎｓｉｖｅｎｅｓｓｔｏｅｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ，ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ，ａｎｄｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓ－ｉｎｇｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｅａｒｌⅪｘｙｌｅｓｔｅｒａｓｅｓＨＣＥＩａｎｄＨＣＥ２ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，７２（３）：６８６－６９４．［１３］ＬｅｍｍｅｍＡ，ＧｕｓｔｏｔＴ，ＤｕｍｅｚＡ，甜ａ／．Ａｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｉｎｔｅｄｅｕｋｉｎ－６Ｉｉｌｌｎｓ・ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，ｓｇｐｌ３０，ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｉｍｐａｉｒｅｄａｃｕｔｅｐｈａｓｅｒｅ—ｓｐｏｎｓｅｉｎｈｕｍａｎｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ】．ＣｌｌｎＥｘｐＩｍｍｕｎｏｌ，２００９。１５６（３）：５１８－５２７．万方数据［１４］Ｊｅｓｈｉ・ＢａｒｖｅＳ，ＢａｒｖｅＳＳ，ＡｍａｎｅｈｅｒｌａＫ，ｅｔａ／．Ｐａｌｍｉｔｉｅａｃｉｄｉｎ—ｄｕｃｅｓｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－８ｆｒｏｍｈｅｐａｔｅｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４６（３）：８２３－８３０．［１５］１ｌｍａｋｕｎｎａｓＭ，ＨｏｅｋｅｍｔｅｄｔＫ，ＭａｋｌｓａｌｏＨ，ｅｔａ１．ＨｅｐａｔｉｃＩ∞＊ｌｅａｓｅｄｕｒｉｎｇｇｒｏｆｔｐｒｏｃｕｒｅｍｅｎｔｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｍｐａｉｒｅｄ神ｆｕｎｃｔｉｏｎａｆｔｅｒｈｕｍａｎｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｌｉｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００９，１７（４）：９６母７．［１６］ＭｏｒｅｌＪＣ，ＰａｒｋＣＣ，ＫｕｍａｒＰ，ｅｔ甜．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ．１８ｉｎｄｕｃｅｓｒｈｅｕｍａ－ｔｏｌｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｓｙｎｏｖｉａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔＣＸＣｅｈｅｍｏｋｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＮＦｋａｐｐａＢａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．１ａｂＩｎｖｅｓｔ．２００１，８１（１０）：１３７１－１３８３．［１７］ＭｉｇｉｔａＫ，Ｓａｗａｋａｍｉ—ＫｏｂａｙａｓｈｉＫ，ＭａｅｄａＹ，ｅｔ越．Ｉｎｔｅｒｌｅｎｋｉｎ一１８ｐｒｏｍｏｔｅｒｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ－ｒｅｌａｔｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＴｒａｎｓｌＲｅｓ，２００９，１５３（２）：９１－９６．［１８］ＺｈａｏＸＪ。ＤｏｎｇＱ，ＢｉｎｄａｓＪ，ｅｔａ１．ＴＲＪＦａｎｄ１ＲＦ－３ｂｉｎｄｉｎｇｔｏｔｈｅＴＮＦｐｒｏｍｏｔｅｒｒｅｓｕｌｔｓｉｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅＴＮＦｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｓｔｅａｔｏ－ｓｉｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｃｈｒｏｎｉｃｅｔｈａｎｏｌ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００８，１８１（５）：３０４９—３０５６．［１９］ＣｕｂｅｒｏＦＪ，ＮｉａｔｏＮ．Ｅｔｈａｎｏｌａｎｄａｒａｃｈｉｄｏｎｉｅａｃｉｄｓ”ｅｒｇｉ姥ｔｏａｃｔｉ—ｖａｔｅＫｕｐｆｆｅｒｃｅｌｌｓａｎｄｍｏｄｕｌａｔｅｔｈｅｆｉｂｍｇｅｎｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｖｉａｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒａｌｐｈａ，ｒｅｄｕｃｅｄｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ，ａｎｄｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｅｔａ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００８，４８（６）：２０２７－２０３９．［２０］ＨｉｓｓａｒＳＳ，ＫｕｍａｒＭ，ＴｙａｇｉＰ，ｅｔ甜．Ｎａｔｕｒａｌｈｉｓｔｏｒｙｏｆｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏ－ＢｉｓｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎＩｎｄｉａ［Ｊ］．ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２００９，２４（４）：５８１－５８７．［２１］ＤｉｎｇＸ，ＳａｘｅｎａＮＫ，ＬｉｎＳ。ｅｔａ／．１１Ｉｅｒｏｌｅｏｆｌｅｐｔｉｎａｎｄａｄｉｐｏｎｅｃｔ－ｉｎ：ａｎｏｖｅｌｐａｒａｄｉｇｍｉｎａｄｉｐｏｅｙｔｏｌｋｉｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｅｓｉｓａｎｄｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｂｉｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＡｍＪＰａｔｈｏｌ，２００５，１６６（６）：１６５５．１６６９．［２２］ＷｅｎｇＨ，ＭｅｒｔｅｎｓＰＲ，ＧｒｅｓｓｎｅｒＡＭ，ｅｔ以．ＩＮＦ・ｇａｍｍａａｂｒｏｇａｔｅｓｐｒｅｆｉｂｒｎｇｅｎｉｃＴＧＦ－ｂｅｔａｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｌｉｖｅｒｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｎｄｒｅｃｅｐｔｏｒＳｍａｄｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌ，２００７，４６（２）：２９５．３０３．［２３］ＺｈｕａｎｇＹ，ＨｕａｎｇＺ，ＮｉｓｈｉｄａＪ，ｄｄ．ＡｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓＴ—ｂｅｔｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｔｏｓｉｌｅｎｃｅｔｈｅｉｎｔｅｒｔｅｕｋｉｎ－４－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎＴｈｅｌｐｅｒｔｙｐｅｌｃｅｌｌｓ［Ｊ】．Ｉｎｒｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００９，１２８（１）：３４．４２．［２４］ＨｅｒｂｅｒｔＤＲ，ＯｒｅｋｏｖＴ，ＰｅｒｋｉｎｓＣ，ｅｔａ／．ＩＬ．４Ｒａｌｐｈａｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄｃｅｉｌｓｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙａｎｄｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｆｏｒｈｏｓｔｐｒｏ－ｔｅｃｔｉｏｎａｇａｉｎｓｔａｃｕｔｅｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ［Ｊ］．Ｉｎｍｍｎｏｌ，２００８，１８０（７）：４９４８－４９５５．［２５］ＥｌｓａｍｍａｋＭＹ，ＡＩ－ＳｈａｒｋａｗｅｅｙＲＭ，Ｒａ咖ＭＳ，甜ａ／．ＩＬ４ａｎｄ静ａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓａ弛ｅｌｅｖａｔｅｄｉｎＥｇｙｐｔｉａｎＰａｔｉａｎｔｓａｆｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈｓｅｈｉｓｔｏｓｏｍａｌｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｐａｒａｓｉｔｅｌｍｍｕｎｏｌ，２００８，３０（１１／１２）：６０３－６０９．［２６］ＡｍａｎｄＶ。ＬｉＪ，ＷａｎｇＹ，ｅｔ口１．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｒｏｌｅｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ・１０ａｎｄｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ—ｇａｍｍａｉｎｓｅｖｅｒｅｈｅｐａｔｉｃｃｅｎｔｒａｌａｎｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｆｉ－ｂｒｏｓｉｓｉｎｈｕｍａｎｓｉｎｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈＳｃｈｉｓｔｏｓｏｍａｊａｐｏｎｉｃｕｍ［Ｊ］．ＩｎｆｅｃｔＤｉｓ。２０Ｑ８．１９８（３）：４１８－４２６．［２７】ＭｉｙａｚｏｅＳ，ＨａｎｍｓａｋｉＫ，ＮａｋａｔａＫ，ｄａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ・１０ｇｏｎｅｐｒｏｍｏｔｅｒｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｎｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙｉｎｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ［Ｊ］．ＡｍＪＧａｓｔｒｃｅｎｔｅｒ０１．２００２，９７（８）：２０８６－２０９２．［２８】ＧｍｎｅｌＢ，ＣｂｅｖｉｌｌａｒｄＣ，ＤｅｓｓｅｉｎＡ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１３ａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１３ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎｓｙｓｔｅｍｉｃｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ】．ＲｅｖＭｅｄＩｎ－ｔｅｍｅ，２００７，２８（９）：６１３舵２．［２９］ＳｈｉｍａｍｕｒａＴ，ＦｕｊｉｓａｗａＴ，ＨｕｓａｉｎＳＲ，ｅｔａ１．ＮｏｖｅｌｒｏｌｅｏｆＩＬ－１３ｉｎｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｆｉｓａｎｄｉｔｓａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎｂｙＩＬ－１３Ｒ－ｄｉｒｅｃｔｅｄｃｙｗｔｏｘｉｎｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００８，１８１（７）：４６５６－４６６５．收稿日期：２００９－１２－２１修回日期：２０１０－０４—１２
