糖尿病肝病的研究现状及进展

广西医科大学第一附属医院内分泌科　(南宁　530021)　冼　苏

　　作者简介:冼苏,男,广西贵港市人,1940年9月出生。内科教授、主任医师,硕士研究生导师,享受特殊津贴。中华医学会广西内科学会副主任委员,中华医学会广西内分泌学会名誉主任委员。原广西医科大学第一临床医学院内科学教研室主任,19年毕业于广西医科大学临床医疗系,专长于甲亢、糖尿病、垂体病变、性腺机能减低及侏儒症等内分泌代谢性疾病的诊治。在国内医学杂志发表论文60多篇,其中“糖尿病肝肿大的临床及病理研究”“、非甲状腺疾病甲状腺激素水平变化与中医虚证关系的研究”“、儿童青少年正常矮身材治疗的研究”等5项成果获省、厅级科技进步奖。已培养硕士研究生14人,1998年获全国优秀教师称号,为培养跨世纪医学人才、推动广西内分泌学科的发展作出了突出贡献。　　糖尿病性肝病系指糖尿病引起的肝脏组织学和功能变化的病变,是糖尿病的一种慢性并发症。病理组织学及超微结构的研究显示糖尿病人的肝脏病变中存在着肝纤维化。糖尿病引起的肝脏损害主要有以下表现:(1)肝糖原沉积,胞浆糖原明显增多,核内出现糖原空洞,电镜下核内也出现了少量糖原颗粒;(2)脂肪肝:肝内出现脂肪滴明显增多,且多为轻度脂肪变性;(3)肝硬变:糖尿病并发肝硬化的发生率从1%～20%不等,早期糖尿病肝损害甚至在轻度脂肪变性时即有胶原纤维增生;(4)非特异性的细胞变性如肝细胞水肿、嗜酸性变性等;(5)微血管病变、脂肪肉芽肿、Mallary小体等改变。在对病因不明的肝硬化即隐源性肝硬化的研究中发现,隐源性肝硬化患者中糖尿病和肥胖的比率显著高于酒精性和肝炎后肝硬化,且糖尿病是隐源性肝硬化进展及发生癌变的危险因素。糖尿病的肝脏病变不仅存在肝纤维化,且有进展为肝硬化的可能。肝纤维化是可逆的、无假小叶形成,而肝硬化是不可逆的、有假小叶形成,肝纤维化是肝硬化的前期病变,肝硬化是肝纤维化进一步发展的结果。目前,病理组织学检查仍是确诊肝纤维化及判断病变程度的主要依据。

近年来研究发现肝星状细胞(hepaticstellatecell,HSC)在肝纤维化形成与发展中发挥着重要的作用,HSC的激活和增殖是肝纤维化的中心环节。HSC激活时能发生表型转变成为肌成纤维细胞并特异性地

α表达α-平滑肌肌动蛋白(2smoothmuscleactin,α2

SMA),从而合成大量的ECM,激活的HSC是肝纤维化发生过程中ECM过多产生和沉积的主要细胞来

α源,是肝纤维化形成的关键。2SMA的表达为HSC

激活的标志。HSC的激活伴随着一系列的功能改变,主要包括:⑴合成大量的ECM:①HSC与胶原蛋白:肝组织中胶原主要是Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型。HSC能产生Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原,合成胶原量是肝细胞的10

倍,内皮细胞的20倍以上。②HSC与蛋白多糖:激

活的HSC产生糖胺聚糖是肝细胞的6倍,枯否氏细胞产生的蛋白多糖最多为HSC的4%～8%,同时HSC产生的蛋白多糖种类与在纤维化基质中的发现极为相似,可认为激活HSC是肝纤维化时蛋白多糖的重要来源。③HSC与非胶原性糖蛋白:培养的HSC早期不产生纤维连接蛋白,后期产生的纤维连接蛋白较肝细胞多。故激活的HSC是肝纤维化ECM的主要来源细胞。⑵细胞增殖:细胞增殖明显是HSC激活的重要特征之一。肝纤维化HSC激活时HSC增殖明显,从而增加ECM的合成。⑶分泌趋化性因子和细胞因子,如巨噬细胞炎症蛋白-2等趋化

β、α等多种细胞因子,并激活HSC,性因子,TGF2TNF2

从而产生大量ECM。⑷基质降解异常:基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMP)是肝内主要的基质降解酶,HSC可分泌多种MMP参与ECM的改建,MMP在肝纤维化时虽不减少,但活性在HSC激活时受到抑制,主要的抑制物为基质金属蛋白酶抑制因子(tissueinhibitorofmatrixmetalloproteinases,TIMP)。HSC激活时分泌TIMP增加,抑制了MMP对ECM的降解。故肝纤维化时HSC分泌ECM的量远超于ECM降解的量。这些HSC激活时功能的改变决定了激活的HSC在肝纤维化形成的关键作用。糖尿病肝纤维化时HSC可被激活,HSC的激活在糖尿病肝纤维化的形成过程中可能起着重要的作用,HSC激活强度可用于反映肝纤维化的程度。⑸激活的HSC细胞因子受体表达增加,从而使相应细胞因子与HSC专一受体结合发生一系列生物效应。1　糖尿病高血糖状态下HSC激活的机制1.1　高糖对HSC的直接作用　Paradis等发现在肝

星状细胞培养液中加入葡萄糖时,出现Ⅰ型前胶原mRNA的增加,提示高糖环境下HSC合成ECM增多。

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广西医学　2004年7月　第26卷　第7期919

1.2　HSC受体介导　HSC表面受体在肝纤维化的

发生与发展中可能起着重要的作用,慢性高血糖状态下某些物质可能通过其相应的受体影响HSC的激活:⑴糖基化终产物(advancedglycationendproducts,AGEs)受体:AGEs浓度的升高与糖尿病及其慢性并发症密切相关。AGEs可直接影响细胞和组织的功能,参与疾病的产生;也可改变蛋白质和细胞功能,导致机体的病理变化。研究发现HSC存在着AGEs受体,且AGEs能以浓度依赖的方式刺激人HSC的

)受体:增殖。⑵血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ

AngⅡ是肾素-血管紧张素系统(reninangiotensinsys2tem,RAS)最重要的生物活性肽。外源性AngⅡ可通过AT1受体刺激人和大鼠HSC的生长和增殖。近年来研究推测高血糖可能同时激活肝脏局部的RAS,作用于HSC的AT1受体,促进HSC的增殖和分泌

β受体:高血糖时ECM。⑶细胞因子受体:①TGF2

β可上调,与高血糖本身、TGF2AGEs增加、组织局部

βRAS活性的升高和蛋白激酶C激活有关,TGF21能

α(tumornecrosisfac2激活静态HSC;②肿瘤坏死因子2

α,TNF2α):TNF2α能加强HSC的趋化性,促进HSCtor2

α受体介导。③的增殖。该效应由HSC表面的TNF2

血小板源性生长因子(platelet2derivedgrowthfactor,PDGF):PDGF是诱导HSC激活和增殖的强有力的因子。⑷其它受体:如HSC可表达与ECM结合的整合素受体,ECM成分可激动HSC相应受体参与HSC的激活,而HSC又产生大量ECM形成正反馈循环,从而导致HSC激活的持续;糖尿病状态下通过高血糖、

β上调纤溶酶原激活物抑制物(PAI21),AngⅡ及TGF2

PAI21与HSC表面的纤溶系统受体结合,从而对HSC的激活、趋化等功能产生重要影响。1.3　蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)激活　研究发现PKC激动剂可显著增加HSC的增殖,PKC拮抗剂可抑制HSC的激活,说明PKC激活在HSC激活中起重要作用。

β上调,TGF2β从转录1.4　其它　高血糖引起TGF2

水平增加其下游元件CTGF合成,而CTGF能诱导HSC激活、增殖、迁移和产生胶原。2　HSC激活的细胞因子调节

2.1　促HSC激活或分泌胶原的细胞因子　(1)TGF2

泌有活性的PDGF,当加入外源性PDGF后,可促进

HSC增殖,并且这一作用可被PDGF受体阻滞剂所阻断,提示PDGF的自分泌和旁分泌作用有助于维持

α:TNF2α能加强HSC的HSC的激活与增殖。(3)TNF2

α处理HSC后,24趋化性,促进HSC的增殖。用TNF2

小时内见胶原含量增加3倍以上,蛋白多糖增加216

α受体介导。(4)结倍。该效应由HSC表面的TNF2

缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor,CT2GF):CTGF能诱导HSC激活、增殖、迁移和产生胶原。(5)激活素A:激活素A是TGF2β多肽类因子大家族的成员之一。在肝纤维化时HSC表面的激活素受体表达增加,激活素A与相应受体结合促进HSC合成ECM。(6)其它:如脂肪细胞刺激因子、内皮素、成纤维细胞生长因子等都有刺激HSC增殖或分泌ECM的作用。

βTGF21是促进肝纤维化形成过程中起中心作用β的下游效应介质,主要的细胞因子。CTGF是TGF2

是诱导合成ECM,促纤维化效应。CTGF水平的增高与肝纤维化进展程度相平行。CTGF与HSC关系密切,CTGF能诱导HSC激活、增殖、迁移和产生胶原。故HSC和CTGF与肝纤维化的发生发展密切相关。212　抑制HSC激活或分泌胶原的细胞因子　(1)肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF):HGF具有抑制肝纤维化,减少胶原蛋白表达的作用。(2)干

α:干扰素2α可抑制HSC的增殖和合成胶原。扰素2

3　有关抑制HSC激活的抗纤维化治疗

β:TGF2β具有强烈的促HSC合成ECM的作用,是在

肝纤维化发生中起关键作用的细胞因子。它主要由

ββ枯否氏细胞表达。分为β1、2、3三种亚型,其中βTGF1与肝纤维化关系最密切。(2)PDGF:PDGF具有较强的促进HSC增殖的作用。培养的HSC能分

激活的HSC在肝纤维化的形成和发展中起关键

作用,因此通过抑制HSC的激活和增殖可望改善肝纤维化。目前常用的抑制HSC的药物包括:(1)胰岛素:我们发现小剂量胰岛素持续静脉滴注治疗糖尿病性肝病可取得满意的疗效。(2)抗氧化剂:Lee等研究表明氧化应激在促进HSC的激活起重要的作

κ用,且氧化应激可能是通过诱导核转录因子2B发挥

作用的,抗氧化剂如维生素E能阻断HSC的激活而

β阻滞减轻肝纤维化。(3)细胞因子调节剂:①TGF2

β的阻滞可减轻HSC的激活作用剂:研究表明TGF2

β活和减缓肝纤维化的发生。但是,在人体对TGF2

性的长期抑制引起了安全性的担心,因为TGF的生物学功能复杂,它在防御癌症、调节免疫反应和抗炎方面起作用。②HGF:以重组蛋白或基因治疗方式给予HGF,能有效阻止不同实验性模型的肝纤维化

γ进程。③2干扰素:γ2干扰素可抑制HSC的激活及

ECM的生成。(4)血管活性调节剂:①AngⅡ受体拮抗剂:动物实验表明AT1拮抗剂losartan能抑制HSC

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920GuangxiMedicalJournal,Jul.2004,Vol126,No17的增殖从而抑制肝纤维化的发生。②血管扩张剂:前列素E2和NO供体能抑制HSC的激活而表现出抗纤维化作用。(5)抑制信号通路:已酮可可碱为磷酸二酯酶抑制剂,它能在体内外减少HSC增殖并阻止

++

PDGF相关通路;NaΠH交换泵抑制剂能减少HSC增殖并调节氧化应激的致纤维化作用。(6)中草药治疗:实验表明苦参碱有抑制HSC增殖和激活的作

β和PDGF对HSC的用,该作用可能是通过阻断TGF2

效应而发挥作用。中药复方861合剂能减少肝纤维化,其作用机制可能为抑制HSC增殖及促进其凋亡。4　糖尿病树　动物模型肝脏病变研究进展

由于糖尿病肝损害的病理变化特异性不大以及研究手段的,以致不能动态观察糖尿病肝纤维化的形成过程及其程度。故我们建立了糖尿病树　动物模型,研究HSC和CTGF与糖尿病树　早期肝纤维化的关系,探索糖尿病肝损害的机制,希望可以为临床上防治糖尿病性肝病提供新的方向。我们在糖尿病树　动物模型中的研究中发现,在糖尿病早

α浓度及其在肝组织的表达期肝损害时,血清TNF2

β明显增高;随着肝损害程度加重,TGF21血清水平及

其在肝内的表达增强;MMPΠTIMP的比例失衡,肝纤维化时HSC分泌ECM的量远超于ECM降解的量。这些HSC激活时功能的改变决定了激活的HSC在肝纤维化形成的关键作用,HSC激活强度可用于反映肝纤维化的程度。一般认为糖尿病肝脏病变可能会经历脂肪肝—肝纤维化—肝硬化的演变过程,但我们的研究发现早期糖尿病肝损害甚至在轻度脂肪变性(仅有小泡性脂肪变性)的时候,纤维染色及电镜下已有胶原纤维增生,故认为脂肪肝与肝纤维化有可能同时发生,且持续高血糖状态与肝纤维化可能有密切的关系,而此阶段肝功能和Ⅳ2C、HA、LN无明显变化。糖尿病树　肝脏中存在HSC的激活,而正常组动物未发现激活的HSC,提示激活的HSC在糖尿病肝纤维化的形成与发展中可能起着重要的作用。进一步研究HSC参与糖尿病肝纤维化的机制,对于阐明糖尿病肝纤维化的发生机制和防治具有重要的临床意义。本研究尚发现糖尿病树　肝脏中CTGF的表达增加,CTGF参与糖尿病肝纤维化的机制有待进一步研究。

睾酮补充治疗中老年男子部分雄激素缺乏的研究进展

广西医科大学第一附属医院内分泌科　(南宁　530021)　刘广钊

　　作者简介:刘广钊,男,1948年7月出生,广西岑溪市人。1974年毕业于广西医学院医学系医疗专业;现为主任医师、教授、硕士研究生导师。从事内分泌专业教学、医疗和科研工作30年。专业擅长:内分泌性腺轴疾病的诊治。近年来,获得广西区科委科技进步二等奖1项,3等奖2项,区卫生厅科技进步二等奖2项,三等奖2项,发表专业论文30多篇。

　　中老年男子睾酮部分缺乏(particalandrogendeg2

iciencyinagingmale,PADAM)是指体内睾酮水平部分降低或靶器官对睾酮或其活性代谢产物的敏感性降低的一种临床状态。有时亦使用男子更年期(绝雄期,an2dropauseΠmalemenopause)概念,但是这个概念没能正常地体现男子体内雄激素降低的实际情况,男子体内的雄激素并不象妇女体内雌激素一样分泌停止,其仅仅是分泌减少,故临床上PADAM似乎是较为科学的名词。因而,1994年奥地利泌尿学会提出用PADAM取代“男子更年期综合征”,以反映其不同于女性更年期综合征的特征,并得到了国际医学界的认同。1　雄激素的生成与衰老

由睾丸雷氏细胞合成分泌的雄激素,由包括下丘脑与垂体的负反馈系统所调节。睾丸每天产生约

μα还原酶代谢为二氢睾0124mol的睾酮,一般由52

酮,循环中的睾酮大部分(60%)与性激素结合球蛋

白(SHBG)相结合,38%与血浆蛋白结合,仅2%的睾酮为游离睾酮,后二者具有生物活性。青年男性雄激素分泌表现为日节律性,早晨8时最高,下午最低。睾丸分泌的第一高峰为胚胎时期的12周,第二高峰为出生后,此时直到青春前期,睾酮水平均为较低,大约与雌性相当,到青春期,由于脉冲性LH的分泌,使雷氏细胞逐步成熟,导致睾酮合成。许多横向研究与前瞻性研究发现,50岁以后雄激素的分泌明显下降,尤其是70岁以后达到最低水平,血清SHBG水平随年龄逐步增加,由于大多数睾酮与血清蛋白结合,游离睾酮的下降幅度大于总睾酮的下降幅度,并发现年轻人中雄激素的昼夜波动在老年人中不再出现,老年人一天中的雄激素水平相当于年轻人夜间8时的水平。一般认为雄激素随年龄下降主要是睾丸性的,实验发现,在衰老男性中,雷氏细胞的数

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