中国免疫学杂志２０１８年第３４卷 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－４８４Ｘ．２０１８．０１．０２６ ＣＴＬＡ．４在骨重建中发挥免疫调节作用的研究进展① 马 邱中图分类号［摘亚② 孙立众１１３９２ 王琳璇韩Ａ 梅米方林 （川北医学院附属医院，南充６３７０００） １０００－４８４Ｘ（２０１８）０１－０１３２－０５ 文献标志码文章编号要］ ＣＴＬＡ－４作为免疫负调节因子，通过抑制Ｔ细胞活化，参与机体免疫反应的平衡。近年来ＣＴＬＡ４免疫 球蛋白生物制剂在自身免疫疾病、移植排斥反应、抗肿瘤药物等领域获得的基础研究成果颇具应用价值。ＣＴＬＡ－４能够抑制Ｔ 细胞活化调节免疫反应，从而减少ＲＡＮＫＬ、ＴＮＦ—ｄ等细胞因子的表达，能够直接或间接地破骨细胞的成熟，参与破骨细胞 主导的骨破坏与骨重建。本文就当前ＣＴＬＡ－４在自身免疫疾病中减缓骨破坏的作用、ＣＴＬＡ－４对破骨细胞成熟过程的间接与 直接的影响作用以及ＣＴＬＡ－４在局部组织中对关节对牙周组织与牙槽骨骨重建的作用等这些最新的相关研究做此综述，并展 望朱来可能的基础研究与临床应用方向。 ［关键词］ ＣＴ１。Ａ＿４；骨重建；破骨细胞；炎症反应；细胞因子 Ｎｏｖｅｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ＣＴＬＡ－４ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｎ ｂｏｎｅ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ＭＡ Ｗｅｎ—Ｑｉａｎｇ．ＱＷ Ｙａ，ＳＵＮ Ｌｉ—Ｚｈｏｎｇ，ＷＡＮＧ Ｌｉｎ—Ｘｕａｎ，ＨＡＮ Ｍｅｉ，ＭＩ Ｆ０ｎｇ－Ｌｉｎ．Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｓｉｃｈｕａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｎａｎｃｈｏｎｇ ６３７０００，Ｃｈｉｎａ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ，ｔｈｅ ＣＴＬＡ４ ｉｍｎｍｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，ａ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ，ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｄｕｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｅ ａｇｅｎｔｓ．Ｃ ＦＬＡ－４ ｃａｎ ｉｎｈｉｂｉｔ Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ， ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＲＡＮＫＬ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ａｌｌｅｖｉａｔｅ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｐｒｅｖｉｏｕｓ ｓｔｕｄｙ，ＣＴＬＡ－４ ｗａｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｏｓｔｅｏｅｌａｓｔ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｏｎｅ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ，ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＣＴＬＡ－４ ｏｎ ｔｈｅ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｏｎ ｔｈｅ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｏｎ ｔｈｅ ａｌｖｅｏｌａｒ ｂｏｎｅ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉ ｎ ｔｈｅ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｗａｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｗｅｒｅ ａｌｓｏ ｅｖａｌｕａｔｅｄ ｔｏ ｌｏｏｋ ｆｏｒｗａｒｄ ｔｏ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｆｕｔｕｒｅ ｂａｓｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ ＣＴＬＡ－４；Ｂｏｎｅ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ；Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ；Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ 细胞毒Ｔ淋巴细胞相关抗原４（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ－４，ＣＴＬＡ－４）又名ＣＤ１５２， 是免疫系统中的一个重要的负调节因子 。ＣＴＬＡ． 作用，并将ＣＴＬＡ－－４免疫球蛋白应用到类风湿性关节 炎（Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）的治疗中，取得了可喜的 效果 。ＲＡ表现为Ｔ细胞过度反应，并表达过量 ４通过与ＣＤ２８共同竞争ＣＤ８０、ＣＤ８６结合位点，或通 过ＴＣＲ介导途径，抑制Ｔ细胞的激活及诱导Ｔ细胞 ＲＡＮＫＬ和ＩＬ一１、ＩＬ－６、ＩＬ一１７等细胞因子导致患者体内 关节软骨及骨组织进行性吸收破坏。ＣＴＬＡ４抑制Ｔ 细胞活化，从而减少ＲＡＮＫＬ及其他细胞因子的表达， 有效缓解了骨吸收过程 Ｊ。同时，最新的研究也表明 ＣＴＬＡ－４生物制剂在抗肿瘤的研究应用中已经取得一 ，可抑制多种细胞因子如ＩＬ一２等的分泌，阻止免 疫系统过反应，从而维持免疫系统的平衡稳定 ３ 。 ＣｒｒＩＪＡ４在静息Ｔ细胞中表达极少，但在Ｔ细胞激活 后表达水平上升 ，学者注意到ＣＴＬＡ＿４的免疫抑制 定的成绩，应用前景非常广阔 。已有学者总结了 ＲＡＮＫＬ、ＯＰＧ、ＴＮＦ— 等因子参与骨代谢的作用，包括 破骨细胞破骨和成骨细胞成骨之间的平衡调 控ｌｍ川。在局部组织如关节、牙周组织的炎症免疫 ①本文为四川省教育厅科研项目（１５ＺＡ０２１０）和南充市研发资金项 目（１６ＹＦＺＪ０１２３）。 ②川北医学院附属医院医学研究中心，南充６３７０００。 作者简介：马，男，在读硕士，主要从事口腔正畸学和口腔免疫 学方面研究，Ｅ－ｍａｉｌ：３１３５４４０６０＠ｑｑ．ｃｏｒｎ。 反应时，随着大量Ｔ细胞的介入引起炎症因子的 改变，ＣＴＬＡ－４在终止反应中起着至关重要的作用。 通讯作者及指导教师：米方林，女，硕士，教授，硕士生导师，主要从事 牙体牙髓病学与口腔免疫学方面的相关研究， 就职于川北医学院口腔医学系，川北医学院附 属医院口腔科，Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｉｌｌ２６＠１２６．ｃｏｎｌ。 在牙周膜承受外力，呈现炎症反应的时候，免疫调节 介入，Ｔ细胞数量增加，促进炎症反应，同时随着时问 的延长，牙周免疫控制受到免疫负调节因子的影响而 转愈¨ 。ＣＴＬＡ－４通过抑制Ｔ细胞活化在炎症发生 马等ｃＴＬＡ４在骨重建中发挥免疫调节作用的研究进展第ｌ期 发展过程中发挥免疫调节作用，其表达过量将会引起 胞的ＣＴＬＡ－４表达参与其免疫抑制功能。这些发现 提示Ｔｒｅｇ细胞功能有助于ｃＴＬＡ－４信号传导的免疫 抑制特性，对Ｔｒｅｇ细胞表达共刺激分子的鉴定，可 以用于探寻治疗炎性疾病的新的策略 。另有学 者认为诱导效应Ｔ细胞和肠黏膜炎症需要Ｂ７．ＣＤ２８ 免疫功能障碍致使机体丧失抗感染能力，表达不足将 会引发自身免疫性疾病如常见的系统性红斑狼疮、 ＲＡ等。目前ＣＴＬＡ－４对细胞因子以及骨组织重建等 的直接和间接影响仍是目前学者们研究的 热点 。 １ ＣＴＬＡ－４抑制Ｔ细胞活化作用及作为新 共刺激途径，ｃＴＩＪＡ４信号在维持黏膜淋巴细胞耐受 中起关键作用，最有可能的原因是通过激活Ｔｒｅｇ细 胞 。类似的报道，学者潘婷婷 和Ｉｍｏｕｅｌ３ 总 型免疫抑制剂的应用 ＣＴＬＡ－４是表达于Ｔ细胞表面的配体，传递的是 阴性第二信号，抑制Ｔ细胞活化。虽然Ｔ细胞表面 的ＣＴＬＡ－４表达非常少，但ＣＴＬＡ－４与Ｂ７分子的亲 和力明显高于ＣＤ２８数十倍，因此，ＣＴＬＡ＿４具有优 先结合Ｂ７分子的特性 １５］。ＣＴＬＡ－４一Ｉｇ是依据 ＣＴＬＡ－４蛋白结构基因克隆出来的融合蛋白，其对 Ｂ７的竞争亲和力明显高于ＣＤ２８，由于其为一段蛋 白分子，与细胞表面的Ｂ７分子结合后不产生生物 效应，可以起到封闭作用¨ 。利用多种方法研究 表明，ＣＴＬＡ４．Ｉｇ融合蛋白可以作为一种新型的免疫 抑制剂，对临床过度免疫反应性疾病有明显的抑制 作用¨ ， 】。ＣＴＬＡ４的相关融合蛋白生物制剂已 经作为抗肿瘤药物、器官移植免疫用药、抗癌药物以 及更多应用的控制自身免疫性的ＲＡ药物应用于 临床 ］。 国内的学者同样非常关注有关ＣＴＬＡ－４的生物 制剂的基础与转化应用的研究进展，研究领域涉及 广泛，主要有ＲＡ、系统性红斑狼疮、肝癌、肺癌、恶 性黑色素瘤以及乳腺癌等这些疾病，包括ＣＴＬＡ－４ 的表达机制研究与治疗应用各方面，而且已经证实 了ＣＴＬＡ－４作为免疫点抑制剂可逆转肿瘤免疫 微环境，增加特异性的抗肿瘤生长作用，不仅为既往 上市的药品进行了验证与总结，而且为进一步研究 新的免疫抑制生物制剂提供大量的基础研究 证据 ］。 ２ ＣＴＬＡ－４参与抑制骨吸收的作用 ２．１ 炎症反应中ＣＴＬＡ－４的产生及抑制骨吸收的 作用有学者发现ＣＴＬＡ－４基因敲除小鼠数周内即 可死于大量淋巴组织增生和重要组织及器官损伤， 其结果提示出ｃＴＬＡ４在机体免疫调节中起重要的 负性作用，能够抑制Ｔ细胞活化、增殖及细胞 因子的产生 。ＣＤ４（＋）／ＣＤ２５（＋）Ｔｒｅｇ细胞在体 内的免疫抑制功能依赖于通过Ｔ细胞活化的ＣＴＬＡ． ４这类负调节因子的信号转导。而ＣＴＬＡ－４的表达 主要限于调节性Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ细胞），这表明这些细 结ＣＴＬＡ４在脓毒症中的作用发现，同样通过Ｔｒｅｇ 细胞参与免疫抑制，而且有实验证明，在低剂量 ＣＴＬＡ－４抗体处理的小鼠脓毒症模型中可明显地改 善小鼠的生存。ＣＴＬＡ－４参与炎症反应中对骨重建 的免疫作用主要是通过对细胞因子的影响，进 而影响下游ＲＡＮＫＬ等对破骨细胞成熟有诱导作用 的因子，以减少炎症导致的最终骨破坏¨ Ｊ。 Ｆｅｄｅｌｅ等 的研究中，证明了ＣＴＬＡ－４能够协同通 过拮抗Ｔ细胞，进而减少ＣＤ４ Ｔ细胞在关节腔和滑 膜组织中的浸润，起到了防止软骨和骨受炎症的侵 蚀与破坏作用，提出ＣＴＬＡ－４与ＴＮＦ一仅拮抗剂联合 使用是治疗关节炎症的新策略。目前ｃＴＬＡ＿４针对 炎症性骨吸收研究主要集中在ＲＡ及病毒性关节炎 等自身免疫性相关疾病为主，将ＣＴＬＡ－４用于治疗 其他疾病的基础研究仍有待完善 ” 。 ２．２ ＣＴＬＡ－４对破骨细胞成熟过程的间接与直接的 影响作用破骨细胞的分化成熟至活化发挥作用是 一个复杂的多级过程，受到ＲＡＮＫＬ等系列细 胞因子的 ３ ９＿。Ａｘｍａｎｎ等 的研究结果显 示，ＣＴＬＡ－４剂量依赖性地直接抑制体外无Ｔ细胞存 在下的ＲＡＮＫＬ介导的破骨细胞形成。此外还证明 了ＣＴＬＡ－４在ＴＮＦ诱导的体内炎症性骨质侵蚀关节 炎模型中能够起到有效的抑制作用。这些数据表明 ＣＴＬＡ－４是一种抗破骨细胞生成分子，能够直接影响 破骨细胞前体细胞并抑制它们分化。同时也进一步 提供了ＴＮＦ和ＣＴＬＡ－４免疫球蛋白制剂用于治疗关 节炎等疾病及抑制炎症性骨吸收的证据 ＇４ 。 在石东文博士 纠和Ａｘｍａｎｎ等 ０＿的研究中，显示了 ＣＴＬＡ－４的直接作用影响了抗酒石酸酸性磷酸酶这 一作为破骨细胞数量与骨再吸收的标志物的改变。 这些体内体外实验的结果，从不同层次证实了 ＣＴＬＡ－４能够通过多种通路直接或间接地抑制破骨 细胞的成熟与分化，这为减缓骨吸收、控制骨重建的 相关学科提供了新的研究思路。 ３ ＣＴＬＡ－４在局部组织中发挥免疫调节作 用对骨重建的影响 ３．１ ＣＴＬＡ－４在局部ＲＡ中减缓骨破坏的应用 ＣＴＬＡ＿４在ＲＡ的相关研究与临床治疗药物的研发 中已经得到了大量的证据 Ｊ。ＲＡ被认为是一种慢 性系统性炎症疾病，近年来的研究表明，自身免疫过 程参与着疾病的发生、发展，被抗原激活的Ｔ细胞 在ＲＡ的激发和维持中起着十分重要的作用。在其 滑膜中有大量的Ｔ淋巴细胞浸润，而且大部分都处 于活化状态。活化的Ｔ细胞分泌多种细胞因子，刺 激滑膜细胞释放胶原酶和蛋白酶，造成软骨和骨质 的破坏 ¨ 。Ｔ细胞与特异性抗原递呈细胞相互作 用导致多种细胞因子的产生，作用于关节中的各种 细胞，引起Ｂ细胞产生免疫球蛋白和类风湿因子， 造成免疫性复合物沉淀和补体介导性损伤。在ＲＡ 的免疫治疗中，抗ＴＮＦ．Ｏｔ生物制剂的使用已经取得 一定成效，得到了明显的减缓骨破坏的结果 。 但是美国ＦＤＡ提示经常服用ＴＮＦ抑制剂容易诱发 肿瘤，所以，促使联合ＴＮＦ抑制剂使用的抑制ＣＤ４ Ｔ细胞浸润的ＣＴＬＡ４免疫球蛋白生物制剂越来越 受到关注 。Ｍｉｎｅｒ等 的研究中指出，ＣＴＬＡ４ 在病毒性关节炎炎症期能够有效地减轻急性期水 肿，而且联合抗病毒单克隆抗体应用病毒性关节炎 治疗，优于单纯作用，具有显著性的差异。在治疗 ＲＡ的方式中，靶向Ｔ细胞抑制剂联合其他生物制 剂或者药物的使用，能够很好地起到减少自身反应 性Ｔ细胞的浸润与抑制滑膜增生作用，这将对ＲＡ 炎症急性期骨破坏与炎症后期的骨重建产生积极的 治疗性意义。 ３．２ ＣＴＬＡ４在局部调节牙周组织中免疫反应以及 牙槽骨骨重建的作用牙周膜是牙齿发生移动的解 剖学基础，牙周膜产生的ＲＡＮＫＬ、ＯＰＧ及各种细胞 因子参与了骨重建过程。正畸移牙是颌骨在外力作 用下发生骨重建的过程，正畸牙齿的移动依赖于压 力侧破骨细胞产生的骨吸收和张力侧成骨细胞所产 生的新骨形成，其中破骨细胞的数量及功能是决定 正畸牙齿移动效率的主要影响因素之一 ”Ｊ。牙 周膜含有成骨细胞、破骨细胞、成纤维细胞等等，它 们在外力作用下能够进一步分化或募集大量成骨细 胞、破骨细胞，同时分泌ＲＡＮＫＬ、ＯＰＧ及多种细胞因 子如ＩＬ—ｌ、ＩＬ－２、ＩＬ一８、ＴＮＦ．仅及ＴＮＦ．Ｂ等 。牙 周炎性牙槽骨吸收是牙周致病菌感染导致的炎症性 损伤性疾病，是机体抵抗菌斑微生物及其代谢产物 的炎症反应。在牙龈卟啉单胞菌主导的牙周炎牙槽 骨吸收患者的牙周组织中，会有大量的ＣＤ４ Ｔ细胞 浸润 船Ｊ。Ｕｅｋｉ等 发现的牙周组织中浸润Ｔ细 胞占４５％，而且这些Ｔ细胞中的５０％以上会联合Ｂ 细胞表达ＲＡＮＫＬ，而ＲＡＮＫＬ不仅能诱导破骨细胞 中国免疫学杂志２０１８年第３４卷 成熟，还能促使破骨细胞内迅速形成肌动蛋白环发 挥生物学破骨作用。在ｃＴＬＡ４参与牙周炎的研究 中，已经有文献证明ＣＴＬＡ４直接参与并影响了牙 周组织的炎性反应过程 。有学者将ＣＴＬＡ４免疫 球蛋白加入到含有牙龈卟啉单胞菌及Ｔ细胞的培 养基中发现ｃＴＬＡ＿４免疫球蛋白能明显抑制Ｔ细胞 对抗原的免疫反应 。另有Ｓｃｈｍａｌｚ等 的研究 结果认为，Ｔ细胞具有双重调节作用，静止期的Ｔ细 胞通过细胞因子途径抑制破骨细胞生长，而ＣＤ４”ｒ 细胞则可诱导破骨细胞分化成熟和骨吸收活性。以 往的研究让我们认识到ｃＴＬＡ＿４作为免疫抑制剂可 直接抑制破骨细胞的成熟，同时亦可作为免疫负调 节因子可直接抑制反应性Ｔ细胞的进一步活化，调 控炎症反应，进而阻断下游信号对破骨细胞的诱导 作用［４０，６３，６４］。但在口腔医生正畸排牙需要快速骨 重建的情况时，能否将ＣＴＬＡ４作为精准靶向生物 制剂应用在口腔医学领域来进行把控牙齿移动速 度，将是口腔正畸医师未来研究的重点方向之一。 ４ 结语 作为靶向、副作用低的新型生物制剂，ｃＴＬＡ４ 未来的研究还有更多的应用方向需要探索。在ＲＡ 的联合用药治疗中，需要更多的基础研究进行完善 佐证，药物的使用还需要大量的临床证据与长期的 随访来进行总结。在器官移植、抗肿瘤治疗中， ＣＴＬＡ４与其他新型生物制剂相比较的优缺点仍需 要探讨，如何做到精准与靶向，开发出更有价值的药 物，也仍是各大生物公司与医学界需要攻关的课题。 在局部组织如口腔医学领域中，不同类型的牙周炎 患者中，免疫紊乱、Ｔ细胞的过度作用最终致使 牙周组织丧失，牙槽骨吸收，如果能够通过免疫抑制 生物制剂合理免疫反应，做到精准治疗与最低 副作用地使用药物，这将是我国数千万牙周病患者 的福音。在正畸牙移动过程中，牙槽骨重建速度的 调节以往主要是生物力学的考虑，在靶向生物制剂 的领域，仍未见相关研究报道。应用破骨细胞 成熟的生物制剂，能够在牙移动模型的压力侧 合适的骨吸收，在张力侧促进新骨成骨是理想的药 物选择方向，将能够为日益增多的高龄正畸患者减 少治疗时间、控制疼痛反应等提供新的辅助策略。 参考文献： ［１］Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｔ，Ｔａｇａｍｉ Ｔ，Ｙａｍａｚａｋｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ ｓｅｌｌ＇－ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ ｂｙ ＣＤ２５（＋）ＣＤ４（＋）ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｃｏｎ－ ｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ ４ ［Ｊ］．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０００，１９２（２）：３０３－３１０． 马等ＣＴＬＡ－４在骨重建中发挥免疫调节作用的研究进展第１期 ·１３５· ［２］ Ｗａｌｋｅｒ ＬＳ．ＥＦＩＳ Ｌｅｃｔｕｒｅ：Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ＣＴＬＡ－４ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ『Ｊ＿．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ， ２０１７，１８４：４３－５０． ［３］ Ｗａｌｋｅｒ ＬＳ，Ｓａｎｓｏｍ ＤＭ．Ｃｏｎｆｕｓｉｎｇ ｓｉｇｎａｌｓ：ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ＣＴＬＡ－４ ｂｉｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１５，３６（２）：６３－７０． ［４］Ｊｅｆｆｅｒｙ ＬＥ，Ｂｕｒｋｅ Ｆ，Ｍｕｒａ Ｍ，ｅｔ ａ１．１，２５一Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａ ｎｆｉｎ Ｄ３ ａｎｄ ＩＬ－２ ｃｏｍｂｉｎｅ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ Ｔ ｃｅｌｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ＣＴＬＡ－４ ａｎｄ ＦｏｘＰ３［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９，１８３（９）：５４５８－５４６７． ［５］Ａｙａ Ｆ，Ｇａｂａ Ｌ，Ｖｉｃｔｏｒｉａ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｌｉｆｅ—ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ ｃｏｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｗｉｔｈ ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ＢＲＡＦ．ｍｕｔａｎｔ ｍｅｌａｎｏｍａ ａｎｄ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＥＳＭＯ Ｏｐｅｎ，２０１６，１（１）：３２． ［６］Ｈｏｆｂａｎｅｒ ＬＣ，Ｈｅｕｆｅｌｄｅｒ ＡＥ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ ａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ＫＢ ｌｉｇａｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ『Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ， ２００１，４４（２）：２５３－２５９． ［７］Ｐｉｃｃｈｉａｎｔｉ ＤＡ，Ｒｏｓａｄｏ ＭＭ，Ｓｃａｒｓｅｌｌａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａｂａｔａｃｅｐｔ（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ ４一ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｂ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｎｏｎ··ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ｔｏ ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ·－ａｌｐｈａ ａｇｅｎｔｓ ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１４，１７７（３）：６３０－６４０． ［８］ＳｊＯｅｌＴｌ Ｊ，Ｌｙｎｇａａ Ｒ，Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ ｏｎ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｔｕｍｏｕｒ ｄｅｒｉｖｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８（１６）：２７０６２－２７０７４． ［９］ Ｓｐｒａｎｇｅｒ Ｓ，Ｂａｏ Ｒ，Ｇａｊｅｗｓｋｉ ＴＦ．Ｍｅｌａｎｏｍａ－ｉｎｔｉｒｎｓｉｃ ｂｅｔａ—ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｕｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１５，５２３ （７５５９）：２３１－２３５． ［１Ｏ］ Ｒａｃｈｎｅｒ ＴＤ，Ｋｈｏｓｌａ Ｓ，Ｈｏｆｂａｕｅｒ ＬＣ．Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ｎｏｗ ａｎｄ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１１，３７７（９７７３）：１２７６—１２８７． ［１１］Ｐｉｅｔｓｃｈｍａｎｎ Ｐ，Ｒａｕｎｅｒ Ｍ，Ｓｉｐｏｓ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ａｎ ａｇｅ－ ｒｅｌａｔｅｄ ａｎｄ ｇｅｎｄｅｒ—ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｄｉｓｅａｓｅ—ａ ｍｉｎｉ—ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］． Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ，２００９，５５（１）：３－１２． ［１２］ ｅＳｉｌｖａ ＭＲ，Ｍｏｒｅｉｒａ ＰＲ，ｄａ Ｃｏｓｔａ ＧＣ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ２８ ａｎｄ ＣＴＬＡ－４ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｗｉｔｈ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ ｉｎ Ｂｒａｚｉｌｉａｎｓ［Ｊ］．Ｏｒａｌ Ｄｉｓ，２０１３，１９（６）：５６８－５７６． ［１３］Ｔａｎｈａｐｏｕｒ Ｍ，Ｖａｉｓｉ－Ｒａｙｇａｎｉ Ａ，Ｂａｈｒｅｈｍａｎｄ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ－４ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ；Ｃｏｎｔｉｒｂｕｔｉｏｎ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ『Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ （Ｎｏｉｓｙ—ｌｅ－ｒｇａｎｄ），２０１６，６２（１２）：５６－６１． ［１４］Ｐａｐａｖａｓｉｌｅｉｏｕ Ｅ，Ｐｒａｓａｄ Ｓ，Ｆｒｅｉｔａｇ ＳＫ，ｅｔ ａ１．Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｃｕｌａｒ ａｎｄ ｏｒｂｉｔａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ—ａ ｃａｓｅ ｓｅｒｉｅｓ ａｎｄ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｏｃｕｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｎｆｌａｍｍ，２０１６，２４（２）：１４０—１４６． ［１５］ Ｋｅｉｌｈｏｌｚ Ｕ．ＣＴＬＡ－４：ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ａｔａｒｇｅｔｆｏｒ ｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２００８，３１（５）： ４３１４３９． ［１６］Ｂａｅｈｍａｎｎ ＭＦ，Ｋｏｈｌｅｒ Ｇ，Ｅｃａｂｅｒｔ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｃｕｔｔｉｎｇ ｅｄｇｅ：ｌｙｍｐｈｏ－ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ＣＴＬＡ－４ ｉｓ ｎｏｔ Ｔ ｃｅｌｌ ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９９，１６３（３）：１１２８—１１３１． ［１７］Ｈｏｍａｎｎ Ｄ，Ｄｕｍｍｅｒ Ｗ，Ｗｏｌｆｅ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｌａｃｋ ｏｆ ｉｎｔｉｒｎｓｉｃ ＣＴＬＡ－４ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｈａｓ ｍｉｎｉｍａｌ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔ—ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，２００６，８０（１）：２７０—２８０． ［１８］ＬａＢｅｌｌｅ ＪＬ，Ｈａｎｋｅ ＣＡ，Ｂｌａｚａｒ ＢＲ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｇａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＣＴＬＡ一 ４ ｏｎ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ—ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎ ｖｉｖｏ ｔｏ Ｂ７—１ ，ｂｕｔ ｎｏｔ Ｂ７— ２ ，ｍｕｒｉｎｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００２，９９（６）： ２ｌ４６—２ｌ５ ． ［１９］ Ｎｕｓｓｂａｕｍ Ｇ．Ｆｒｏｍ ｂｅｄｓｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ ｂｅｎｃｈ：ｕｎｃｏｖｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａ Ｔ—ｃｅｌｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ＣＴＬＡ－４［Ｊ］．Ｏｒａｌ Ｄｉｓ，２０１６，２２（４）： ２４９－２５０． ［２０］ Ｃｒｅｐｅａｕ ＲＬ，Ｆｏｒｄ ＭＬ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｉｎ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ，２０１７，１７（８）：１００１—１０１２． ［２１］Ｄｅ Ｖｅｌａｓｃｏ Ｇ，Ｊｅ Ｙ，Ｂｏｓｓｅ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｋｅｙ ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ ｆｒｏｍ ＣＴＬＡ４ ａｎｄ ＰＤ－１／ ＰＤ．Ｌ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ『Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ． ２０１７，５（４）：３１２—３１８． ［２２］Ｃｈｅｎ Ｘ，Ｓｈａｏ Ｑ，Ｈａｏ Ｓ，ｅｔ ａ１．ＣＴＬＡ－４ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｉｌｓ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ， ２０１７，８（８）：１３７０３－１３７１５． ［２３］Ｓｏｎ ＣＨ，Ｂａｅ Ｊ，Ｌｅｅ ＨＲ，ｅｔ ａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｂｙ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉ—ＣＴＬＡ－４ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｎｄ ｒａｄｉｏｉｍ·· ｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｔｒｅｇｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌ Ｌｅｔｔ， ２０１７，１３（５）：３７８１－３７８６． ［２４］ ｖａｎ Ｈｏｏｒｅｎ Ｌ，Ｓａｎｄｉｎ ＬＣ，Ｍｏｓｋａｌｅｖ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｃａｌ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＣＴＬＡ－４ ａｓ ａ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｒ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ－ＰＤ１ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１７，４７（２）：３８５－３９３． ［２５］Ｋｏｒｍｅｎｄｙ Ｄ，Ｈｏｆｆ Ｈ，Ｈｏｆｆ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ＣＴＬＡ－４／ＣＤ２８ ａｘｉｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｏｆ ｊｏｉｎｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２０１３，６５（１）：８１－８７． ［２６］ 崔伟丽，李娜，于君，等．细胞毒性Ｔ淋巴细胞相关抗原 ４基因多态性与肝癌的易感性研究［Ｊ］．中国现代医学杂志， ２０１６，２６（２）：２４－２８． Ｃｕｉ ＷＬ，Ｌｉ Ｎ，Ｙｕ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＴＬＡ４ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｙｓｉｍｓ ｗｉｔｈ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｈｅｐａｔｏｅｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｍｏｄｅｍ Ｍｅｄ，２０１６，２６（２）：２４＿２８． ［２７］ 刘玉峰．淋巴细胞免疫点抑制剂在肿瘤治疗中的研究 进展［Ｊ］．中国小儿血液与肿瘤杂志，２０１７，２２（１）：１－２． Ｌｉｕ ＹＦ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｎｌａｔｏｒｙ ｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｊ Ｃｈｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ， ２０１７，２２（１）：１－２． ［２８］ 白茹，戚燕，吕昭萍，等．脐带间充质干细胞移植治疗难 治性系统性红斑狼疮３年随访［Ｊ］．中国免疫学杂志，２０１７， ３３（６）：９０５－９０９． Ｂａｉ Ｒ，Ｑｉ Ｙ，Ｌｖ ＺＰ，ｅｔ ａ１．３ ｙｅａｒｓ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｏｆ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｒａｎｓｐｌｎａｔａｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｉｎｇ［Ｊ］． Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１７，３３（６）：９０５－９０９． ［２９］ Ｗｏｎｇ ＹＫ，Ｃｈａｎｇ ＫＷ，Ｃｈｅｎｇ ＣＹ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＴＬＡ－４ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｗｉｔｈ ｏｒａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｊ Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ Ｍｅｄ，２００６，３５（１）：５１－５４． ［３Ｏ］ Ｒｅａｄ Ｓ，Ｍａｌｍｓｔｏｒｍ Ｖ，Ｐｏｗｒｉｅ Ｆ．Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ ４ ｐｌａｙｓ ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉｌａ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ２５（＋）ＣＤ４（＋）ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｃｅｌｌｓ ｔｈａｔ ｃｏｎｔｏｒｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０００，１９２（２）：２９５—３０２． ［３１］Ｌｉｕ Ｚ，ＧｅｂｏｅｓＫ，Ｈｅｌｌｉｎｇｓ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｂ７ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈ ＣＤ２８ａｎｄ ＣＴＬＡ－４ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｏｒ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｃｏｓａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｏｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００１，１６７（３）： ｌ８３０—１８３８． ［３２］ 潘婷婷，刘嘉琳，瞿洪平．共抑制分子在脓毒症中的作用研 究进展［Ｊ］．中国免疫学杂志，２０１４，３０（８）：１１４０—１１４２． Ｐａｎ ＴＴ，Ｌｉｕ ＪＬ，Ｑｕ ＨＰ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｌ３６· ｃｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１４，３０ （８）：１１４０－１１４２． １３３］ Ｉｎｏｕｅ Ｓ，Ｂｏ Ｌ，Ｂｉａｎ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｄｏｓｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉ—ＣＴＬＡ一 ４ ｏｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｈｏｃｋ，２０１１，３６（Ｉ）：３８－４４． ［３４］ Ｆｅｄｅｌｅ ＡＬ，Ａｌｉｖｅｒｎｉｎｉ Ｓ，Ｇｒｅｍｅｓｅ Ｅ，ｅｔ ａ１．ＣＴＬＡ－４Ｉｇ ａｓ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ Ｉ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ａｎｄ ｓｅｒｏｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１ ６。 ３４（２）：３１５—３１７． ［３５］ Ｋｒｕｇｅｒ Ｋ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ—ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ＣＴＬＡ４ｇｌ ａｓ ａ ｎｅｗ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｐｔｉｏｎ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｚ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２００５，６４（１）：４Ｏ４１． １ ３６］ Ｋｒｅｍｅｒ ＪＭ，Ｗｅｓｔｈｏｖｅｎｓ Ｒ，Ｌｅｏｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｂｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ—ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ＣＴＬＡ４Ｉｇ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ ＪＭｅｄ，２００３，３４９（２０）： ｌ９０７—１９ｌ５． 【３７】 Ｃｕｔｏｌｏ Ｍ，Ｓｕｌｌｉ Ａ，Ｐａｏｌｉｎｏ Ｓ，ｅｔ ａ１．ＣＴＬＡ－４ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ［Ｊ］．Ｅｘｐｅ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ ｈｍｎｕｎｏｌ，２０１６，１２（４）：４ｌ７４２５． ［３８］Ｌｅｅ ＳＨ，Ｋｉｍ Ｔ，Ｊｅｏｎｇ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｔｅｅ ｆａｍｉｌｙ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ Ｂｔｋ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＲＡＮＫＩ －ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｓｔｅｏｅｌａｓｔ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００８，２８３（１７）：１ｌ５２６—１１５３４． ［３９］Ｚｈａｎｇ Ｒ，Ｌｕ Ｙ，Ｙｅ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｕｎｉｑｕｅ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｉｎ ｅｎｄｏｃｈｏｎｄｒｌａ ｂｏｎｅ ｏｆｒｎｍｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｓｔｅｏｃｙｔｅ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ『Ｊ］．Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ，２０１１，２６（５）：１０４７—１０５６． １ ４Ｏ］ Ａｘｍａｎｎ Ｒ，Ｈｅｒｍａｎ Ｓ，Ｚａｉｓｓ Ｍ，ｅｔ ａ１．ｃＴＬＡ４ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓ，２００８，６７（１１）： ｌ６０３一ｌ６０９． ［４１］ Ｇｅｎｏｖｅｓｅ ＭＣ，Ｂｅｃｋｅｒ ＪＣ，Ｓｃｈｉｆ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａｂａｔａｃｅｐｔ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｔｏ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００５，３５３（１１）：１１１４－１１２３． ［４２］Ｂｏｎｅｌｌｉ Ｍ，ＧＳＳｃｈｌ Ｌ，ＢｌｔｉＭ１ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ａｂａｔａｃｅｐｔ（ＣＴＬＡ－４Ｉｇ） ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｄｕｃｅｓ Ｔ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１６，５５（４）：７１０－７２０． ［４３］ 石东文，陈希炜，贺伟峰，等．腺病毒介导的ＣＴＬＡ－４Ｉｇ基因转 染人骨髓间充质干细胞成骨特性研究［Ｊ］．第三军医大学学 报，２００７，２９（９）：８１０—８１３． Ｓｈｉ ＤＷ，Ｃｈｅｎ ＷＸ，Ｈｅ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｈＭＳＣｓ ｔｒａｎｓｆｅｅｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｄｅｎｏｖｉｕｒｓ—ｍｅｄｉａｔｅｄＣＴＬＡ－４Ｉｇｇｅｎｅ［Ｊ］．Ｊ Ｔｈｉｒｄ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄ Ｕｎｉｖ，２００７，２９（９）：８１０—８１３． ［４４］ Ｖｉｔｌａ ＥＭ，Ｅｍｅｒｙ Ｐ．Ａｂａｔａｅｅｐｔ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ，２００６，２（４）：３６５．３７５． ［４５］ Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ ＧＳ，ＭｃＩｎｎｅｓ ＩＢ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉ８ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１７，４６（２）：１８３．１９６． ［４６］ Ｍｃｌｎｎｅｓ ＩＢ，Ｓｃｈｅｔｔ Ｇ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１７，３８９（１００８６）：２３２８－２３３７． ［４７］ ＭｃＩｎｎｅｓ ＩＢ，Ｓｅｈｅｔｔ Ｇ．Ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１ｌ，３６５（２３）：２２０５－２２１９． ［４８］Ｈｕｓｎｉ ＭＥ，Ｂｅｔｔｓ ＫＡ，Ｇｒｉｆｉｆｔｈ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｎｅｆｉｔ—ｉｒｓｋ ｔｒａｄｅ—ｏｆｆｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ ｉｎ ｍｏｄｅｒａｔｅ．ｔｏ．ｓｅｖｅｒｅ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ： ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｉｎｔ，２０１７，３７ （９）：１４２３—１４３４． ［４９］ Ｂｅｋ Ｓ，Ｂｏｊｅｓｅｎ ＡＢ，Ｎｉｅｌｓｅｎ ＪＶ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ ａｎａｌｙｓｉｓ：ｐｈａｒｍａｅｏｇｅｎｅｔｉｅｓ ｏｆ ａｎｔｉ—ＴＮＦ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｊ，２０１７，１７（５）： 中国免疫学杂志２０１８年第３４卷 ４０３－４ｌ １． ［５０］ 张群燕，郭郡浩，蔡辉．ＴＮＦ－ｏ【拮抗剂临床试验注册现状 ［Ｊ］．中国免疫学杂志，２０１７，３３（４）：５７９－５８３． Ｚｈａｎｇ ＱＹ，Ｇｕｏ ＪＨ，Ｃａｉ Ｈ．Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｊ ｌｍｍｕｎｏｌ，２０１７， ３３（４）：５７９－５８３． ［５１］Ｄｅｐｉｓ Ｆ，Ｈａｔｔｅｒｅｒ Ｅ，Ｌａｍａｃｃｈｉａ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｃｈｉｅｖｅｄ ｗｉｔｈ ｓｈｏｒｔ—ｔｅｒｍ ｔｈｅｒａｐｙ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ３ ａｎｄ ａｎｔｉ·－ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２０１２，６４（１０）：３１８９—３１９８． ［５２］Ｍｉｎｅｒ ＪＪ，Ｃｏｏｋ ＬＥ，Ｈｏｎｇ ＪＰ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ＣＴＬＡ４－ｌｇ ａｎｄ ａｎ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｃｈｉｋｕｎｇｕｎｙａ ｖｉｕｒｓ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ［Ｊ］．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，２０１７，９（３７５）：１－２２． Ｉ ５３ ｊ Ｄｕｔｒａ ＥＨ，Ｎａｎｄａ Ｒ，Ｙａｄａｖ Ｓ．Ｂｏｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｌｏａｄｅｄ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｌｉｇａｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ Ｒｅｐ，２０１６，１４（６）： ２８０－２８３． ［５４］ Ａｇａｒｗａｌ Ａ，Ｍａｈａｊａｎ Ｓ，Ｖｅｒｕｍ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎ ｔｏｏｔｈ，ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｌｉｇａｍｅｎｔ＆ａｍｐ；ａｌｖｅｏｌａｒ ｂｏｎｅ ｗｉｔｈ ｖａｒｙｉｎｇ ｄｅｇｒｅｅｓ ｏｆ ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ ｄｕｒｉｎｇ ｖａｒｉｏｕｓ ｔｙｐｅｓ ｎｆ ｏｒｔｈｏｄｏｎｔｉｃ ｔｏｏｔｈ ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｄｉａｇｎ Ｒｅｓ，２０１６，１０（２）：Ｃ４６一Ｃ５２． ［５５］Ｌｉｍ ＷＨ，Ｌｉｕ Ｂ，Ｍａｈ ＳＪ，ｅｔ ａ１．Ａｌｖｅｏｌａｒ ｂｏｎｅ ｔｕｒｎｏｖｅｒ ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｌｉｇａｍｅｎｔ ｗｉｄｔｈ ａｒｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｂｙ Ｗｎｔ［Ｊ］．Ｊ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ，２０１５，８６（２）：３１９－３２６． ［５６］ Ｌｉ Ｗ，Ｈｕａｎｇ Ｂ，Ｌｉｕ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｌｅｐｔｉｎ ｉｎ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｌｉｇａｍｅｎｔ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ，２０１５，８６（７）：９１７－９２６． ［５７］ Ｍａｃｋｌｅｒ ＢＦ，Ｆｒｏｓｔａｄ ＫＢ，Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ＰＢ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｂｅａｒｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ Ｒｅｓ，１９７７，１２（１）：３７４５． ［５８］ Ｂａｋｅｒ ＰＪ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ ｄｕｒｉｎｇ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ，２０００，２（１０）： ｌｌ８１一ｌ１９２． ［５９］ Ｕｅｋｉ Ｙ，Ｌｉｎ ＣＹ，Ｓｅｎｏｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｍｙｅｌｏｉｄ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔ０ Ｍ．ＣＳＦ ａｎｄ ＲＡＮＫＬ ｃａｕｓｅ ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ＳＨ３ＢＰ２”ｃｈｅｒｕｂｉｓｍ”ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００７，１２８（１）：７１—８３． ［６０］Ｏｒｉｍａ Ｋ，Ｙａｍａｚａｋｉ Ｋ，Ａｏｙａｇｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉｌａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｉｓｓｕｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｎａｒｎｏｌ，１９９９，１１５（１）：１５３．１６０． ［６１］Ａｏｙａｇｉ Ｔ，Ｙａｍａｚａｋｉ Ｋ，Ｋａｂａｓａｗａ－Ｋａｔｏｈ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｅｌｅｖａｔｅｄ ＣＴＬＡ． ４ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ ＣＤ４ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ ｏｕｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ［Ｊ］．Ｃｔｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０００，１ １９（２）：２８０－２８６． ［６２］ Ｓｃｈｍａｌｚ Ｇ，Ｓｃｈｗｅｉｋｌ Ｈ，Ｈｉｌｌｅｒ ＫＡ．Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２， ＩＬ－６ ａｎｄ ＩＬ－８ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｏｒａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｏｄｅｌｓ＂ａｆｔｅｒ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｏ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｄｅｎｔａｌ ｍａｔｅｒｉａｌｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｏｒａｌ Ｓｅｉ， ２０００，１０８（５）：４４２－４４８． ［６３］Ｔａｉ Ｘ，Ｖａｎ Ｌａｅｔｈｅｍ Ｆ，Ｐｏｂｅｚｉｎｓｋｙ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃ ＦＬＡ－４ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ａｎｄ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ＣＤ４（＋）Ｔ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］． Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１１９（２２）：５１５５－５１６３． ［６４］Ｎｇ ＴＤ，Ｓｈｅｎ Ｙ，Ｓｕｎ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ＩＣＯＳ＋ＣＤ４ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｓ ａ ｐｈａｎｎａｃｏｄｙｎａｍｉｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ａｎｔｉ－ＣＴＬＡ－４ ｔｈｅｒａｐｙ ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ，２０１３，１（４）：２２９－２３４． ［收稿２０１７－０６—２９］ （编辑张晓舟）
