中国神经免疫学和神经病学杂志２０１７年５月第２４卷第３期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ８Ｌ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１７ Ｖｏ１．２ Ｌ Ｏ．３ ＨＩＦ—ｌ ａ对脑缺血再灌注损伤细胞凋亡及 凋亡相关基因的研究进展 徐丹 陶陶 张继荣 古丽玲 摘要：缺氧诱导因子－１（ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ｛ａｃｔｏｒ一１，ＨＩＦ一１）是一种在低氧条件下发挥作用的重要转录调节因 子，ＨＩＦ－１蛋白ｎ亚基受细胞内氧分压的影响，常氧条件下ＨＩＦ—ｌａ被降解而表达很少，低氧条件下ＨＩＦ—ｌａ被激 活而大量表达，通过调节其下游多种效应分子的转录和表达而发挥作用，ＨＩＦ一１的生物学功能由ＨＩＦ－１ａ决定。 脑缺血再灌注时可导致脑组织缺血缺氧，诱导ＨＩＦ～１ａ表达上调，有助于机体更好地耐受低氧环境而发挥脑保护 作用。本文就ＨＩＦ一１ａ对其重要靶基因Ｂｃｌ一２、Ｂａｘ及Ｃａｓｐａｓｅ一３在脑缺血再灌注损伤中的表达和调节作用做一 综述，为临床以ＨＩＦ－ｌａ基因作为靶点治疗脑缺血再灌注损伤提供参考。 关键词：缺氧诱导因子一１，ａ亚基；脑缺血；再灌注损伤；细胞凋亡；ｂｃｌ一２相关Ｘ蛋白；半胱氨酸天冬 氨酸蛋白酶３ 中图分类号：Ｒ７４３．３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—２９６３（２０１７）０３—０２１９－０４ 缺氧诱导因子－１（ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ一１， 进展降低了脑缺血的死亡率，但脑Ｉ／Ｒ损伤仍然 ＨＩＦ一１）是Ｓｅｍｅｎｚａ等＿】 于１９９２年首次发现的一 是影响脑缺血严重程度的重要因素。脑Ｉ／Ｒ损伤 种能与促红细胞生成素基因相结合的核转录因子。 时缺血中心区脑组织由于血氧供应急剧下降，导致 ＨＩＦ一１是一种异二聚体复合物，由ＨＩＦ—ｌａ和 能量供应不足，激活细胞死亡通路，神经细胞很快 ＨＩＦ一１Ｂ亚基组成的ＤＮＡ结合性蛋白分子。ＨＩＦ一 发生不可逆坏死，而周边的缺血半暗带区神经元由 １Ｂ为基础表达蛋白，主要在细胞核内稳定表达； 于再灌注侧支循环的建立依然具有代谢活力，其后 ＨＩＦ－ｌａ则受氧分压的调控，正常情况下ＨＩＦ—ｌａ 续的死亡以细胞凋亡为主。Ｔｏｍｉｎａｇａ等 于 的半衰期仅约５ ｍｉｎ，低氧条件下ＨＩＦ一１ａ的降解 １９９３年首先发现并证实脑缺血可引起神经细胞凋 受到抑制，表达增加并激活下游多种靶基因而发挥 亡，随后研究人员亦发现脑缺血早期即可检测出凋 作用，ＨＩＦ－１主要通过ＨＩＦ一１ａ亚基参与组织细胞 亡细胞，于２４ ｈ达高峰 ］。细胞凋亡是涵盖基因 对低氧环境的适应性 ］。研究发现，轻度缺氧，即 调控、信号传导及凋亡效应的执行的复杂过程，对 细胞内氧浓度在１ ～３ 范围时，ＨＩＦ－１发挥抑 机体的生存和稳定发挥重要作用。 制凋亡的作用；而长期重度缺氧时，即氧浓度在 脑缺血使半暗带的脑血流量下降，减少了该区 ０～Ｏ．５ 范围内时ＨＩＦ一１ａ则大量表达而诱导细 的氧供，诱导缺血半暗带区ＨＩＦ—ｌａ积聚活化、表 胞凋亡Ⅲ３］。本文对ＨＩＦ－１ａ在脑缺血再灌注（ｉｓ— 达上调，有助于脑缺血后半暗带的血循环恢复和葡 ｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，Ｉ／Ｒ）损伤中抑制凋亡的作用 萄糖的运输、介导缺氧后的低氧适应，对脑组织发 研究进行综述。 挥着促进细胞存活抑制凋亡的保护作用 ］。由此 １ ＨＩＦ－Ｉ￣ｔ与脑Ｉ／Ｒ损伤 可见，脑Ｉ／Ｒ在导致脑组织损伤的同时也启动了 自身的抗损伤机制，这种抗损伤过程可能与ＨＩＦ一 ＨＩＦ一１ａ在多种缺血缺氧性疾病与损伤中扮演 １ａ的表达上调有重要联系。ＨＩＦ一１ 的分布和作 十分重要的角色，研究表明ＨＩＦ一１ａ与脑血管疾病 用十分广泛，但都与其调控下游靶基因来增强脑组 密切相关 。尽管近年来溶栓剂及血管内技术的 织对缺氧的耐受性有关。ＨＩＦ一１ 参与调控的下游 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—２９６３．２Ｏ１７．０３．０１６ 基金项目：贵州省优秀科技教育人才省长专项基金项目［黔省专合字（２００６）６０号］；贵州省卫生计生委科学技术基金项目［黔卫计发 （２０１４）４１号］；贵州省科学技术基金项目（黔科合Ｊ字［２００７］２０９６号） 作者单位：５５０００２贵州医科大学附属人民医院康复医学科［徐丹（现在贵州医科大学附属医院康复医学科读研究生）、陶陶、古丽玲］；贵 州医科大学附属医院康复医学科（张继荣） 通讯作者：陶陶，Ｅｍａｉｌ：８３５７０７２３７＠ｑｑ．ｃｏｒｎ 中国神经免疫学和神经病学杂志２０１７年５月第２４卷第３期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ＆Ｎｅｕｒｏｌ ２０１７，Ｖｏ１．２４，Ｎｏ．３ 靶基因多达ｉ００余种，均与能量代谢或供氧有关， 包括促红细胞生成素（ＥＰ０）、血管内皮生长因子 （ＶＥＧＦ）、葡萄糖转运蛋白（ＧＬＵＴ）及凋亡相关基 因等，ＨＩＦ一１ａ能特异性结合这些基因上的低氧反 应元件（ＨＲＥ），通过这些靶基因表达的蛋白产物 来启动机体对缺血缺氧的一系列病理生理机制，如 促进血管生成、调控无氧代谢、促进红细胞表达增 加、帮助细胞增殖迁移分化、抑制细胞凋亡等，从而 使缺氧的组织保持氧稳态Ｉ２ 。研究人员对局灶 性脑缺血动物模型研究发现，缺血半暗带区ＨＩＦ一 １ ｏ＝表达上调的同时ＶＥＧＦ表达亦增加，从而促进 血管生成来对抗缺血缺氧性损伤，而通过实验干预 减少ＨＩＦ一１ａ的降解，则能诱导ＥＰＯ及ＶＥＧＦ表 达上调，明显提高红细胞携氧能力，减轻缺血后脑 水肿及血管渗漏ｌ８ ］。缺血脑组织神经元存活与否 与ＨＩＦ一１ 的稳定密切相关，ＨＩＦ－１ａ能在机体受 到各种应激状态下对抗凋亡，促进神经元的存活， 发挥脑保护作用＿１ 。 ２脑Ｉ／Ｒ损伤后ＨＩＦ－Ｉ￣与Ｂｃｌ－２、Ｂａｘ表达 细胞凋亡涉及多种蛋白分子的参与，而Ｂｃｌ一２ 家族蛋白是其中不可或缺的一类蛋白质，１９８４年 Ｔｓｕｊｉｍｏｔｏ等＿１ 从人类Ｂ细胞淋巴瘤细胞异位染 色体ｔ（１４；１８）上首次克隆出Ｂｃｌ一２基因，迄今为止 已发现并确定了Ｂｃｌ一２家族的２５个成员，并根据 其在细胞凋亡中发挥作用的不同分为促凋亡蛋白 和抗凋亡蛋白两大类，两类蛋白相互协调以决定细 胞是否走向凋亡＿】 。生理状态下，不同家族成员 在各组织中的表达量不尽相同，但其结构非常相 似，具有高度同源性。Ｂｅｌ一２和Ｂａｘ是家族中最重 要的一对调控细胞凋亡且互相对抗的因子，它们在 中枢神经系统均有表达。Ｂｃｌ一２是家族中的最重要 的抗凋亡因子，主要在核膜、线粒体和内质网中发 挥作用。Ｂａｘ则是促凋亡蛋白的典型代表，与Ｂｃｌ一 ２的同源性为２１ ，它以非活性形式分布于胞浆中 或细胞骨架上，脑缺血早期神经细胞受到凋亡信号 刺激后，Ｂａｘ发生构象改变，从胞浆中转位至线粒 体外膜，使线粒体通透性转变孔开放并释放出细胞 色素Ｃ，细胞色素Ｃ从线粒体释放至胞浆后与凋亡 蛋白酶激活因子一１（Ａｐａｆ一１）和前体Ｃａｓｐａｓｅ一９结合 形成“Ｃｙｔｏ Ｃ—Ａｐａｆ一１一ｐｒｏＣａｓｐａｓｅ一９”凋亡复合体， 从而激活前体Ｃａｓｐａｓｅ一９，活化的Ｃａｓｐａｓｅ一９进而 激活其下游的前体Ｃａｓｐａｓｅ一３，Ｃａｓｐａｓｅ一３通过水 解多种蛋白底物而使细胞走向凋亡。细胞色素ｃ 还可产生自由基，阻止线粒体产生ＡＴＰ而诱导线 粒体损伤Ｉ１ 。与此同时Ｂｃｌ一２与Ｂａｘ结合形成异 源二聚体，阻止线粒体通透性转变孔的开放，从而 抑制线粒体释放细胞色素ｃ，最终抑制Ｃａｓｐａｓｅ级 联放大反应而抑制凋亡＿１ 。随着Ｉ／Ｒ时间延长， 机体启动凋亡机制，Ｂａｘ表达增加使细胞受损加 重，Ｂｃｌ一２被降解而表达下调。Ｂｃｌ一２抑制细胞凋亡 还可能与它调节细胞内细胞器的钙离子流或发挥 抗氧化作用有关 。研究表明Ｂｃｌ一２家族蛋白对 线粒体释放细胞色素Ｃ具有最明显而重要的调控 效应¨】 。Ｂｃｌ一２和Ｂａｘ在细胞中根据二者的含量 不同形成不同的复合物而发挥截然相反的作用，当 Ｂｃｌ一２的含量高于Ｂａｘ二者结合形成异源二聚体 时，发挥抑制细胞凋亡的作用；而当Ｂａｘ的含量高 于Ｂｃｌ一２而形成Ｂａｘ同源二聚体时，则促进细胞 凋亡 。 大量研究证实脑Ｉ／Ｒ后相互对抗的Ｂｃｌ一２和 Ｂａｘ的区域性表达与凋亡细胞具有同步性。Ｑｉａｎ 等¨】ｓ＿研究发现，抑制ＨＩＦ—ｌａ表达可使Ｃａｓｐａｓｅ一９ 和Ｃａｓｐａｓｅ一３表达上调，并抑制ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ通路而 使Ｂｃｌ一２表达下调，降低Ｂｃｌ－２／Ｂａｘ比值。总之，脑 Ｉ／Ｒ损伤诱导ＨＩＦ一１ 积聚活化，一方面通过上调 ＥＰＯ、ＶＥＧＦ及Ｂｃｌ一２等抑制凋亡，另一方面抑制 促凋亡蛋白Ｂａｘ及核转录因子（ＮＦ—ＫＢ）等，还能产 生抗氧化因子等来保护受损的脑组织＿１ 。 ３脑Ｉ／Ｒ损伤后ＨＩＦ—ｌａ与Ｃａｓｐａｓｅ－３ 细胞凋亡的实质是Ｃａｓｐａｓｅ不可逆有限水解 底物的级联放大反应过程，Ｃａｓｐａｓｅ家族在细胞凋 亡机制中起至关重要的作用。它们是一组天门冬 氨酸特异性的半胱氨酸蛋白酶，与白介素一１Ｇ转换 酶（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１Ｊ３ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ，ＩＣＥ）具有同 源性，家族成员均以无活性的酶原形式存在。酶原 结构包括氨基端的原域，中间的大亚基（Ｐ２０域）和 小亚单位（Ｐｌ０域）３个部分。根据原域的长度，酶 在凋亡途径中的位置和前体活化方式将Ｃａｓｐａｓｅ 分为两类：起始者胱天蛋白酶，包括Ｃａｓｐａｓｅ一８、一９ 和一ｌＯ，它们位于级联活化反应的上游，由于原域较 长而能在凋亡信号的刺激下通过自剪接的方式自 我激活，然后顺序激活下游Ｃａｓｐａｓｅ而启动凋亡； 效应者胱天蛋白酶，包括Ｃａｓｐａｓｅ一３、一６和一７，位于 级联活化途径的下游，它们的原域相对较短，必须 通过起始者胱天蛋白酶的切割才被激活，活化后可 水解胞内多种重要的功能蛋白和结构蛋白，最终使 中国神经免疫学和神经病学杂志２０１７年５月第２４卷第３期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ＆Ｎｅｕｒｏｌ ！， ． ！ ： 细胞走向凋亡。 Ｃａｓｐａｓｅｓ蛋白酶调控凋亡主要与死亡受体途 径、线粒体依赖途径及内质网通路有关。其中，在 死亡受体途径中，死亡受体能与相应的“死亡配体” 特异性结合，将凋亡信号传人细胞内，使Ｃａｓｐａｓｅ一８ 在连接分子的媒介下通过自我剪切而活化，经过一 系列的反应并最终活化Ｃａｓｐａｓｅ－３，促进细胞凋亡。 除此之外，研究发现活化的Ｃａｓｐａｓｅ一８还能降低线 粒体内膜电位使Ｂｃｌ一２家族成员裂解，促进线粒体 释放细胞色素ｃ，起到凋亡放大作用ｌ２ 。在线粒 体依赖中，线粒体内释放细胞色素Ｃ是最关键的 一步 。Ｂｃｌ一２家族蛋白和Ｃａｓｐａｓｅ家族蛋白共 同参与了线粒体介导的细胞凋亡途径。由此可见， Ｃａｓｐａｓｅ家族是多条凋亡通路的聚集点，是执行凋 亡的最后通路，Ｃａｓｐａｓｅ蛋白酶不仅能自我活化还 能激活其下游的家族成员，因此凋亡信号通路一旦 启动，即以级联放大的形式发展，直到蛋白底物被 裂解，凋亡才结束。Ｃａｓｐａｓｅ一３是各种细胞凋亡途 径的必经之路，在不同凋亡途径中扮演“凋亡执行 者”的角色。在各种凋亡信号刺激下，不同的家族 蛋白酶剪切并激活前体Ｃａｓｐａｓｅ一３，使前体 Ｃａｓｐａｓｅ－３在Ａｓｐ２８一Ｓｅｔ２９和Ａｓｐ１７５一Ｓｅｒ１７６位置 处被剪切，形成Ｐ２０和Ｐ１０两个片段，两种亚单位 再结合形成有活性的Ｃａｓｐａｓｅ－３，活化的Ｃａｓｐａｓｅ一３ 可通过以下３种机制使细胞解体：酶解细胞外基质 及骨架蛋白、裂解ＤＮＡ修复蛋白、降解相关凋亡 抑制物ｌ２ 。 正常成年大鼠脑组织中通常具有Ｃａｓｐａｓｅ蛋 白酶的抑制剂一Ｘ染色体连锁的凋亡抑制蛋白（Ｘ— ｌｉｎｋｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＸＩＡＰ），防止 前体Ｃａｓｐａｓｅ被偶然激活使组织细胞受损。研究 证实脑缺血早期即可在缺血半暗带区检测出大量 活化的Ｃａｓｐａｓｅ一３，与凋亡细胞的表达区域一致，并 于２４ ｈ表达最多，提示脑Ｉ／Ｒ损伤早期细胞凋亡 与Ｃａｓｐａｓｅ一３的激活密切相关＿２ 。Ｃａｓｐａｓｅ－３的异 常激活和表达上调是Ｉ／Ｒ损伤启动缺血脑区受损 神经元凋亡最重要的环节，Ｃａｓｐａｓｅ一３通过各种途 径参与触发脑Ｉ／Ｒ后的细胞凋亡，而抑制Ｃａｓｐａｓｅ一 ３被激活可产生明显的神经保护作用 。 Ｃａｓｐａｓｅ一３还可通过水解抗凋亡蛋白Ｂｃｌ一２，使其失 去对线粒体通透性转变孔的抑制作用，从而发挥促 进凋亡的发生＿２ 。脑缺血时ＨＩＦ－ｌａ不仅能通过 调节Ｂｃｌ－２／Ｂａｘ来抑制Ｃａｓｐａｓｅ一３，还能通过 ＶＥＧＦ机制、ＴＮＦ—ｏ【通路及ＥＲＫｌ／２信号通路来 调控Ｃａｓｐａｓｅ一３的活性，从而抑制Ｃａｓｐａｓｅ级联放 大反应，最终减少神经细胞损伤＿２ 引。 综上所述，脑Ｉ／Ｒ损伤后，挽救缺血半暗带区 的神经细胞凋亡能有效减少神经细胞坏死和神经 功能缺损。大量动物实验研究已证实脑组织缺血 缺氧可使缺血半暗带ＨＩＦ一１ 表达增加，由于ＨＩＦ一 １ Ｃｔ能调控下游一系列靶基因的转录与表达，因此 以ＨＩＦ一１ 作为脑缺血的治疗靶点所产生的疗效 可能比针对单个其下游的靶基因治疗更为显著。 值得注意的是，目前对ＨＩＦ一１ａ的研究探索还停留 在动物模型阶段，而且低氧条件下ＨＩＦ—ｌａ发挥神 经保护作用的同时也可能促进凋亡。深入研究 ＨＩＦ一１ 及其下游靶基因在脑Ｉ／Ｒ损伤中的表达和 调控机制，充分发挥其神经保护作用并避免损伤作 用，必将为今后的临床防治提供实际应用价值。［ ［ ［ ［ １ ２ ３ ４ 参考文献 一～一一 一一 ～一一一～一一［ ５ ～一 ・ ２２２ ・ 坚旦 垒鱼壅芏塑鲎 堂苤壹 ！生 塑２４卷勇 ３ Ｃｈｉｎ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ＆Ｎｅｕｒｏｌ ２０１７，Ｖｏ１．２４，Ｎｏ．３ ［１０Ｄ Ｏｇｕｎｓｈｏｌａ ＯＯ，Ａｈｍａｄ Ａ．ＨＩＦ－１ ａｔ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ—ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ： ａ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ？ＥＪ］．Ｈｉｇｈ Ａｈ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ，２０１２，１３ （３）：１５３—１６１． ［１ １ Ｊ Ｔｓｕｊｉｍｏｔｏ Ｙ，Ｃｒｏｃｅ ＣＭ． Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ，ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｏｆ Ｂｅｌ一２，ｔｈｅ ｇｅｎｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ， １９８６，８３（１４）：５２１４—５２１８． ［１ ２］Ｈａｔｏｋ Ｊ，Ｒａｃａｙ Ｐ．Ｂｃｌ一２ ｆａｍｉｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｍａｓｔｅｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ］．Ｂｉｏｍｏｌ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，２０１６，７（４）：２５９—２７０． ［１ ３］Ｈａｒａｇｕｃｈｉ Ｍ，Ｔｏｒｉｉ Ｓ，Ｍａｔｓｕｚａｗａ ＳＩ，ｅｔ ａ１．Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ １ （Ａｐａｆ－１）一ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ Ｂｃｌ～２［Ｊ］． Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０００，１９１（１０）： １７０９—１７２０． ［１４３ Ｙａｎｇ Ｊ，Ｚｈａｏ Ｓ，Ｙａｎｇ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｂ－ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｂｃｌ一２ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［，Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，２０１６，１９（２）： １３４—１４Ｏ． ＥｌＳ］Ｃｏｌｌｉｓｏｎ Ｊ．Ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ：Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｂｃｌ一２ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１６，１２（７）：３７６． ［１６］Ｄｏｎｇ Ｙ，Ｚｈｅｎｇ Ｙ，Ｘｉａｏ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｂｃｌ一２ ｉｎ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ｒａｄｉａｔｉｏｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｌｅｎｓ［，Ｊ］．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ Ｍｅｄ，２０１６，１１（３）：９７３—９７７． ［１７］Ｆｕ Ｌ，Ｃｈｅｒｔ Ｗ，Ｇｕｏ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｒｈｅｒｉｎｅ ｔａｒｇｅｔｓ ＡＰ一２／ ｈＴＥＲＴ，ＮＦ－ｘＢ／ＣＯＸ一２，ＨＩＦ－Ｉ ａ／ＶＥＧＦ ａｎｄ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ—ｅ／ ｃａｓｐａｓｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｏ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１３，８（７）：ｅ６９２４０． ［１８］Ｑｉａｎ Ｊ，Ｂａｉ Ｈ，Ｇａｏ ｚ，ｅｔ ａ１． Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉ０ｎ ｏｆ ＨＩＦ－Ｉ￣ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ～ｓｍａｌｌ ｃｅｉｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ＮＣＩ—Ｈ１５７ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌ Ｌｅｔｔ，２０１６，１１（３）： １７３８—１７４４． －［１９］Ｚｈｕ Ｘ，Ｚｈｏｕ Ｗ，Ｃｕｉ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｃｏｂａｌｔ ｃｈｌｏｒｉｄｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ＲＧＣ一５ ｃｅｌｌｓ：ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ＨＩＦ－１ ａｌｐｈａ ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２Ｏ１０，３Ｏ（３）：４２７—４３５． Ｅ２ｏ］Ｌｉｕ ＢＮ，Ｈａｎ ＢＸ，Ｌｉｕ Ｆ．Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐＡｋｔ ａｎｄ ＨＩＦ－Ｉ￣ｏｎ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｒａｔｓ［＇Ｊ］．Ａｓｉａｎ Ｐａｃ Ｊ Ｔｒｏｐ Ｍｅｄ，２０１４，７ （３）：２２１—２２５． ［２１］Ｗａｌｌａｃｈ Ｄ，Ｋａｎｇ ＴＢ，Ｙａｎｇ ＳＨ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ：Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｓｐａｓｅ一８ ｆｕｎｃｔｉｏｎ￣Ｊ］．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ，２０１４，２５ （２）：１５７－１６５． ［２２］Ｃｈｅｎ Ｌ，Ｘｉｅ Ｐ． Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０ １ ６，１ ６ （１３）：１０１８－１Ｏ３１． ［２３］Ｆｉａｎａｇａｎ Ｌ，Ｍｅｙｅｒ Ｍ，Ｆａｙ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｗ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ Ｃａｓｐａｓｅ一３ ｐｒｅｄｉｃｔ ｆａｖｏｕｒａｂｌｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ５ＦＵ—ｂａｓｅｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａ１ ｃａｎｃｅｒ： Ｃａｓｐａｓｅ一３ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ，２０１６，７：ｅ２０８７． ［２４］Ｄｉｄｅｎｋｏ ＶＶ，Ｎｇｏ Ｈ，Ｍｉｎｅｈｅｗ ＣＬ，ｅｔ ａ１．Ｃａｓｐａｓｅ一３一 ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｆｏｃａｌ ｂｒａｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉａ 口］．Ｍｏｌ Ｍｅｄ，２００２，８（７）：３４７—３５２． Ｅ２５］Ｌｉ Ｊ，Ｚｈａｎｇ Ｇ，Ｍｅｎｇ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｅｌａｔｏｎｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｇａｉｎｓｔ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｓｐａｓｅ一３［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ Ｍｅｄ， ２０１６，１１（６）：２３８５—２３９Ｏ． －［２６］Ｈａｓｈｉｓｈ ＨＡ，Ｋａｍａｌ ＲＮ． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃａｓｐａｓｅ一３ ａｎｄ Ｂｃｌ－２ ｉｎ ｔｈｅ ｓｐｌｅｅｎ ｏｆ ｄｉａｈｅｔｉｅ ｒａｔ ［Ｊ７．Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ａｎａｔ，２０１５，１４（１）：１８—２３． －［２７３ Ｙａｎｇ Ｊ，Ｈｅ Ｆ，Ｍｅｎｇ Ｑ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｈ１Ｆ—ｌａ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＴＮＦ—ｎ ａｎｄ ｃａｓｐａｓｅ一３ ｉｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂｒａｉｎ ｒｅｇｉｏｎｓ ｅｘｐｏｓｅｄ ｋａｉｎｉｃ ａｃｉｄ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｔａｔｕｓ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１６，３８（１）：７５－８２． ［２８］Ｙｕ Ｚ，Ｔａｎｇ Ｌ，Ｃｈｅｎ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＨＩＦ一１ａ ａｎｄ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ ａｆｔｅｒ ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１５，３７（１）：６７－７６． （收稿日期：２０１６－１２－０２） （本文编辑：时秋宽）