固体脂质纳米粒新型给药系统的制备及展望

ISSN1672-4305CN12-1352/N

实　　验　　室　　科　　学LABORATORY　SCIENCE第5期　2009年10月No.5　Oct.2009

固体脂质纳米粒新型给药系统的制备及展望

魏　丽,郝存江,饶卫兵

(天津中医药大学天津市中药化学与分析重点实验室,天津　300193)

摘　要:此文通过对近五年国内外有代表性的论文分析总结,得出了固体脂质纳米粒给药系统的最新制备方法及药剂学性质。认为固体脂质纳米粒是一种前景看好的纳米给药系统,并对现阶段存在的问题及今后发展方向进行了展望。

关键词:固体脂质纳米粒;制备方法;研究进展

中图分类号:Q　　文献标识码:A　　文章编号:1672-4305(2009)05-0084-03

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Preparationandprospectonnewdrugdeliveryof

solidlipidnanoparticles

WEILi,HAOCun-jiang,RAOWei-bing

(TianjinKeyLaboratoryofChemistryandAnalysisofChineseMateriaMedica,TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China)

Abstract:Accordingtotheanalysisofthepapersathomeandabroadinlastfiveyears,thelatestprep2arationmethodsandpharmaceuticalpropertiesaresummarizedondrugdeliveryofsolidlipidnanoparti2clesinthispaper.Theauthorsthinkthatsolidlipidnanoparticlesshouldbeagoodnano-drugdeliverysystemanddiscusstheproblemsexistinginthepresentstageanddevelopmentinfuture.Keywords:solidlipidnanoparticles;preparations;researchprogress

　　固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticles,SLN)作为一种新型纳米粒给药系统已受到人们的关注。固体脂质纳米粒是继乳剂、脂质体、微粒和毫微粒后,用于药物控制释放的新型纳米胶团载体的给药

[1]

系统,生理相容性好、可控制药物释放及良好的

[2-3]

靶向性,既具备聚合物纳米粒的高物理稳定性、药物泄漏慢的优势,又兼具了脂质体、乳剂的低毒性、大规模生产的优点。笔者以近五年来国内外有代表性的文献为依据,对SLN的制备方法进行综述,并提出当前SLN研究存在的问题及展望。

脂质也在SLN基材选择范围之内。SLN的分散可用双亲性物质(如离子型和非离子型)来稳定。在SLN表面排列着双亲性物质,其憎水部分伸入颗粒

核心,亲水部分朝向周围的分散介质。因此,水溶性小的物质可以包入SLN内,形成胶体给药系统1.2　SLN的制备方法

(1)超声分散法

[4]

。

超声分散法是最初用于制备固体脂质纳米分散体的分散技术,且易于操作,但是分散的质量会由于少量微米粒的出现而受到牵制,而且使用超声法时还需要考虑金属的污染问题

[5]

1　SLN的制备

1.1　制备SLN的材料

。但是薄膜—超声

分散法应用较广,其方法是将脂质和药物溶解到适宜的有机溶剂中,减压旋转蒸发除去有机溶剂,使脂质和药物形成一层脂质薄膜,然后加入含有表面活性剂的水溶液,用带有探头的超声仪进行超声分散,就可以得到小而均匀的SLN。LuB等用此法制得

[6]

基材脂质包括三酸甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸等),部分甘油酯(如单硬脂酸甘油酯,含有单、二、三酸甘油酯的合成甘油酯),甾体类(胆固醇等)和蜡类(如微晶石蜡,鲸酯蜡等)。室温时为液态的

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通讯作者:郝存江(1963-),男,河南安阳人,硕士,教授,硕士生导师,主要从事纳米给药系统研究。

魏丽,等:固体脂质纳米粒新型给药系统的制备及展望

的MTO-SLN效果明显好于MTO溶液,并且极大

[7]

降低了药物对肝和肺的毒性。侯冬枝等采用改进的高剪切超声法制备SLN,即在一次高剪切超声的基础上,再次进行高剪切超声工艺,并使整个工艺过程均保持在不低于脂质熔点以上10℃的温度下进行,制备出平均粒径约100nm,粒径分布窄并呈单模分布的SLN系统,且该系统拥有良好的贮存稳定性,可以稳定放置长达半年。

(2)高压乳匀法(高压均质法)此法是目前最有效、可靠的生产SLN的方[8]

法。高压乳匀法又可分为热乳匀法和冷乳匀法。热乳匀法是在高于脂质熔点温度以上制备SLN。载药熔融脂质和相同温度的水、乳化剂的初乳可以用高剪切混合设备制备。然后,在脂质熔点以上温度

[9]

进行初乳的高压乳匀。AttamaAA等用聚山梨醇酯80为表面活性剂采用高压热匀法制备固体脂质纳米粒,结果表明固体脂质纳米粒是改善药物给药系统的一种良好方法。通常较高的温度可制得较小的颗粒尺寸,但高温也可以增加药物和载体的降解

[10]

速率。冷乳匀技术可以克服下述3个乳化技术中的问题①降低高温引起的敏感性药物的降解;②降低乳化过程中药物在水相中的分布;③避免纳米乳结晶步骤复杂化所引起的几种中间相的形成。制备的第一步与热乳匀工艺相同,是溶解或分散药物在脂质熔融体中,然后,将含药熔融体快速冷却(例如用干冰或液氮)。高的冷却速度有利于药物在脂质基材中的均匀分布再将固态的含药脂质研磨到微米级尺寸。低温增加的脂质脆性有助于颗粒的研磨,随后将固体脂质微米粉分散于乳化剂溶液中。最后所获得的初混悬液在室温或低于室温温度进行

[11]

高压乳化。刘昊等采用高压乳匀法和超声法制备银杏内酯长循环固体脂质纳米粒,结果显示高压乳匀法制备的GAB-LSLN粒径较小,形态规则,大小较均匀。室温放置4周后,高压乳匀法制备的SLN显示出良好的稳定性,其包封率也高于超声法制备的GAB-LSLN。

(3)乳化—蒸发法

将药物或药物与类脂混合物溶于适当的有机溶剂中,加入到含有乳化剂的水相中乳化,蒸去有机溶剂,类脂在水性介质中沉淀而得到。乳化蒸发法制备固体脂质纳米粒具有所用设备简单、操作简便、适合工业化生产、有较高的可重复性和制得的固体脂质纳米粒粒径大小均匀等优点,且无需均乳或超声等高能乳化过程,即实现了低能乳化,是一种值得推

[12][13]

广应用的制备方法。袁红坤等以此法制备的

DT-13-SLN,粒径分布范围窄,稳定性良好。

(4)微乳法

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微乳法制备SLN通常先将脂质载体加热熔化,加入药物、乳化剂、辅助乳化剂和温水制成外观透明、热力学稳定的O/W型微乳,然后在搅拌条件下将微乳分散于冷水(2～3℃)中,即可形成SLN分散体系

[14]

。所得纳米粒的粒径与微乳粒径和(或)稀

释时微乳聚集有关。冷却时,微乳与冷水的温差对制备小粒径的SLN非常重要,快速结晶可部分防止粒子聚集。脂质粒子的固化过程实际也是稀释过程(常用稀释比为1∶25～1∶50),故所得分散液的固体含量较低,且需使用大量的乳化剂的辅助乳化剂。毛世瑞等

[15]

以硬脂酸为油相、卵磷脂为乳化

剂、乙醇为助乳化剂、蒸馏水为水相制备SLN。经考察微乳各组分的配比、微乳与水相的比例、水相温度、微乳温度、微乳注入速度均可影响SLN的制备,高温条件尤其不利于SLN的制备。

(5)溶剂扩散法将脂质在一定温度下溶于有机溶剂,然后倒入酸性(调节zeta电位)水相中,得到凝聚的SLN,离心分离即可[16]

。张继明等

[17]

采用溶剂扩散法制得

的胰岛素固体脂质纳米粒,具有明显的药物缓释作用,通过调节纳米粒表面电位,可明显提高药物的包封率,固体脂质纳米粒口服给药,具有明显的纳米粒整体淋巴吸收特性。采用正电荷的载体材料,通过制备时分散相中加阴离子的方法,使胰岛素的包封率提高了3倍。HongYuan等

[18]

用溶剂扩散法制得

的固体脂质纳米粒,与常规方法相比,粒子更小,包封率更高。体外释药试验表明,药物释放速率快于其它常规方法,药物含量不影响体外药物释放。

2　存在的问题与展望

对于SLN载体系统的制备,目前存在的问题主要有:①适合于包封脂溶性药物,而对水溶性药物的包封效果欠佳;②具有良好释放性能的配方不能够显示出令人满意的载药量,而混合脂质在提高载药量的同时却又不得不以牺牲一部分释放性能为代价;③SLN存放过程中稳定性差,可能发生粒径增长或药物降解等现象;④粒径难于均匀一致。

针对上述问题,目前,开展对药物进行衍生化修饰可以提高脂溶性,或加入离子对试剂药物进PEG

β-环糊精包合等,利用药物与脂质的相互衍生化、

作用来解决①类问题;寻找对药物具有更加优异混溶性能的新型脂质载体,改进制备工艺用于解决②

类矛盾。在日本已上市和正在进行研究的(lipid

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nanoparticle,LN)制剂均通过酯化修饰来提高被包

[8]　聂庆,孙晓宇,汪世龙.固体脂质纳米粒的研究进展[J].华西

裹物的脂溶性

[19]

;为防止储存过程纳米粒团聚,现

药学杂志,2005,20(4):328-331.

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[10]　侯君,周世文.固体脂质纳米粒研究新进展[J].药学

Int.J.Pharm.,2007,334(1-

在很多人开展支架剂保护下的冷冻干燥技术研究,

解决SLN的储存问题;关于粒径均一问题,笔者正在进行模板技术研究,运用SLN的制备过程;总之,SLN是新一代亚微粒给药系统,极具发展和应用前景的新型药物载体,因其独特的优点和广泛的应用范围,在新药开发领域中举足轻重。随着对SLN研究的日益深入、全面,相信SLN将很快由实验室进入工业化大生产。参考文献(References):

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收稿日期:2009-03-12

作者简介:魏丽(1983-),女,河北石家庄人,天津中医药大

学2008级中药制剂专业硕士研究生,主要从事药物制剂研究。

统性能比较研究[J].药学进展,2006,30(7):322-325.

知识讲堂

2009年诺贝尔化学奖项得主介绍

　　瑞典皇家科学院2009年10月7日宣布,万卡特拉曼-莱马克里斯南(VenkatramanRamakrishnan)、托马斯-施泰茨(ThomasSteitz)和阿达-尤纳斯(AdaYonath)获得2009年诺贝尔化学奖。三人因为\"核糖体的结构和功能\"的研究而获得今年的诺贝尔化学奖。核糖体是进行蛋白质合成的重要细胞器,了解核糖体的工作机制对了解生命具有重要意义。三名获奖者通过的研究工作,分别采用X射线蛋白质晶体学方法绘制出3D模型来体现合成核糖体的成千上万个原子的位置,模型已被广泛应用于新抗生素的研制,以减少患者的病痛和拯救生命。

《实验室科学》编辑部