右旋酮洛芬氨丁三醇缓释胶囊的研制

武冬雪

【摘 要】Objective To prepare the Dexketoprofen Trometamol ( DKT ) Sustained-Release Capsule. Methods Three methods were adopted to prepare DKT Sustained-Release Capsule, the final method of preparation was the physical mixing of two kinds of pellets with different drug release rates. The DKT contained pellets were prepared by extrusion-spheronization method, the coated pellets were prepared by using ethanol solution of ethyl cellulose ( EC ) and polyvinylpyrrolidone ( PVP ) as coating solution. The proportion of contained pellets and coated pellets were adjusted. Results The preferred ratio of contained pellets and coated pellets was 4:1 and its corresponding dissolution data was 22. 13%(0. 5 h), 46. 58%(2 h ) and 88. 51%(8 h), respectively. Conclusion The DKT Sustained-Release Capsule can be prepared by combining contained pellets with coated pellets in order to reach the release requirement in vitro. The method is simple and has low requirement for equipment and easy to industrialize.%目的 制备右旋酮洛芬氨丁三醇(DKT)缓释胶囊.方法 采用3种方法 制备DKT缓释胶囊,最终确定的制备方法 是将2种不同释放速度的微丸以物理方式混合.通过挤出-滚圆法制备DKT含药丸芯,以乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液为包衣液制备包衣丸,调节包衣丸和含药丸芯的比例.结果 包衣丸和含药丸芯的比例为4:1时,缓释胶囊的体外释放良好,0.5 h释放22.13%,2 h释放46.58%,8 h释放88.51%.结论 通过将两种微丸混合装胶囊来制备满足体外释放要求的DKT缓释胶囊,该方法 工艺简单,对设备要求低,易于工业化生产.

【期刊名称】《中国药业》 【年(卷),期】2017(026)013 【总页数】4页(P17-20)

【关键词】右旋酮洛芬氨丁三醇;缓释胶囊;体外释放;包衣 【作 者】武冬雪

【作者单位】聊城职业技术学院,山东聊城 252000 【正文语种】中 文 【中图分类】R944.5

非甾体类抗炎药（NSAIDs）广泛用于治疗疼痛和炎症，其中酮洛芬[2－（3－苯甲酰苯）－丙酸]是公认效果良好的镇痛药，但其不良反应（如胃肠功能紊乱、胃出血等）会导致患者顺应性较差[1－3]。将不良反应少的酮洛芬右旋体和非钠氨基缓冲碱氨丁三醇反应生成盐制得右旋酮洛芬氨丁三醇（dexketoprofen

trometamol，DKT）[4]，与酮洛芬、右旋酮洛芬，以及无治疗作用且易引起不良反应的左旋体比较，可大大提高药物溶解度，故具有较大治疗优势。三者起解热镇痛抗炎作用的成分都是右旋酮洛芬，故其抗炎镇痛作用机制一致：通过抑制花生四烯酸的环氧合酶途径以及脂氧化酶途径，阻止前列腺素合成，起到抗炎、镇痛和解热作用[5－6]。DKT是新型、反应快速且不良反应相对较少的解热镇痛抗炎药[7]。目前市售的DKT制剂为普通制剂，服药较频繁，每天3～4次给药易导致血药浓度波动较大，引起较多不良反应。缓释制剂可减少给药次数，平稳血药浓度，降低药物副作用，提高药物生物利用度等[8－10]。本研究中制备的DKT缓释微丸，工艺简单，对设备要求低，易于工业化生产。现报道如下。

1.1 仪器

WL350型挤出滚圆机（温州制药设备厂）；微型流化床式包衣机(泰州金诚制药机械有限公司）；BT－100型恒流泵(上海沪西分析仪器厂）；ZRS－8G型药物溶出度仪(天大天发科技有限公司）；FA－1104型电子天平(上海民桥精密科学仪器有限公司）；空气压缩机(龙海力霸通用机械有限公司）；UV－7504型、759型紫外可见分光光度计(上海精科仪器有限公司）；S－3400N型扫描电镜(日立公司）；烘箱(余姚市远东数控仪器厂）。 1.2 试药

DKT原料药（黄石世星药业有限责任公司）；微晶纤维素(MCC PH－101），羟丙基甲基纤维素（HPMC E5)，湖州展望药业有限公司产品；聚乙烯吡咯烷酮（PVP－K30，上海卡乐康包衣有限公司）；淀粉（河北广玉淀粉糖业有限公司）；糊精（天津市博迪化工有限公司）；甘露醇（河北华旭药业有限公司）；乳糖 （荷兰LesPays－Bas药物制剂有限公司）；乙基纤维素（EC10cp，上海卡乐康包衣有限公司）；滑石粉（河南博爱新开源制药有限公司）；95%乙醇（分析纯，天津市恒兴化学试剂制造有限公司）；其他药品和试剂均为药用规格和分析纯。 2.1 挤出－滚圆法制备含药丸芯

载药量的筛选：选择MCC作为微丸稀释剂，考察载药量为10%～90%时微丸的收率，观察制备时的微丸状态。以水为黏合剂，当DKT与MCC的比例增大至5∶5时，物料在滚圆时聚集且黏壁严重，导致微丸收率大幅下降；当DKT∶MCC的比例大于8∶2时不能成形。故选择DKT∶MCC为4∶6。结果见表1。 微丸黏合剂的筛选：分别选择蒸馏水、不同浓度的乙醇－水溶液、不同浓度的淀粉溶液以及不同浓度的HPMC水溶液为黏合剂，以软材的黏性及塑性、挤出时挤出物的干湿度及表面状态、滚圆时微丸是否聚集或黏壁等作为筛选指标进行筛选。以MCC为稀释剂，DKT∶MCC为4∶6时，通过比较，发现蒸馏水是最适合DKT微

丸的黏合剂。结果见表2。

含药丸芯处方及工艺的确定：处方为DKT 120 g，MCC 180 g，蒸馏水150 mL。制备工艺为将DKT和MCC分别过80目筛，称量，过筛混合，加入蒸馏水，制成软材；将软材加入0.8 mm直径筛孔的挤出机得挤出物；将挤出物转移至滚圆机摩擦板上，在滚圆速度30 Hz下滚圆3 min，使物料在摩擦力、切割力及离心力作用下被切成长短与直径大致相等或略长的圆柱体，然后将升至40 Hz，继续滚动使物料逐渐成球形微丸；将微丸取出，置40℃烘箱中干燥12 h，筛分直径18～24目的含药丸芯，备用。 2.2 包衣

包衣材料：对不同浓度的EC乙醇溶液（将EC溶解在95%乙醇中，并加入PVP作为致孔剂)、EC水分散体溶液（Surelease®）、丙烯酸树脂分散体溶液

（Eudragit® NE30D）作为包衣液进行筛选。包衣液具体组成及增重设计见表3。 包衣工艺：称取含药丸芯适量，置流化筒中，启动流化床，使微丸处于流化状态。具体包衣参数，进气温度为25～28℃，包衣液的雾化压力为0.2 MPa，喷雾速度为0.5～0.8 mL／min，喷嘴直径为 2 mm。以 EC乙醇溶液为包衣液时，包衣完成后将微丸在流化床内干燥5 min；以Surelease®和Eudragit®NE30D为包衣液时，包衣完成后将包衣丸在烘箱内干燥，使包衣材料在微丸表面成膜。 2.3 体外释放考察

药物体外释放测定方法：以DKT水溶液的最大吸收波长260 nm为检测波长。取微丸，照2015年版《中国药典（二部）》附录ⅩD第一法释放度测定法、2015年版《中国药典（二部）》附录溶出度测定法ⅩC第一法装置，以水900 mL为溶出介质，转速为50 rpm，温度为37.0℃。于0.5，1，2，4，6，8 h时分别取溶液8 mL滤过，并及时在操作容器中补充水8 mL，稀释续滤液至合适浓度，照紫外－可见分光光度法测定。另精密称取经减压干燥至恒重的DKT适量，加水溶解

并定量稀释成在每1 mL中约含7 μg右旋酮洛芬的溶液，作为对照溶液，同法测定。按外标法计算缓释胶囊在不同时间点的释放量。

包衣材料及包衣增重影响：首先，选择Surelease®作为包衣材料对含药丸芯进行包衣，当包衣增重为15%（W／W）时，DKT在30 min内完全释放，因此Surelease®作为包衣材料对于延缓DKT的释放效果甚微。遂选择成膜性能好的 EC乙醇溶液作为包衣材料[11]。试验发现，当包衣增重为5%，以不同比例的EC∶PVP的95%乙醇溶液为包衣材料时，所有包衣膜均表现出明显的延缓释放行为。不同包衣膜对药物释放的延缓效果不同：当EC∶PVP＝10∶1时，DKT在4 h内即释放完全；当EC∶PVP＝30∶1时，其延缓药物释放效果与 EC∶PVP＝20∶1时相比无大幅度的提高，但药物的释放速度仍过快。故选择以EC∶PVP＝20∶1为包衣材料，通过改变其包衣增重(6%，7%，8%)来进一步药物释放。结果表明，当包衣增重为7%时，可延缓药物释放至12 h(0.5 h释放 3.19%，2 h释放 45.86%，4 h释放70.59%，8 h释放88.32%)；包衣增重为8%时，药物释放过缓，0.5 h释放仅0.74%，8 h释放79.86%。见图1。可见，以EC的95%乙醇溶液为包衣材料不能很好地控制药物的释放。

包衣方法影响：为了调整微丸中药物的整体释放，使用两种包衣材料进行包衣。试验发现，采用 EC∶PVP＝20∶1和Surelease®两种包衣材料进行包衣时，微丸的前期释放合格，但均在4 h内释放完全。而采用EC∶PVP的比例分别为20∶1和5∶1的乙醇溶液包衣时，调整包衣顺序或包衣增重都造成药物在0.5 h释放低于2%，结果见图2。可见，单纯采用包衣的方法不能使本药物释放度满足要求。 混合制备方法：为提高药物的前期释放，在前期试验基础上，将DKT溶解于包衣液中，喷洒于含药丸芯表面，试图使包衣层中的DKT可较快地溶解并释放，以提高药物的前期释放量。试验发现，DKT溶液具有较大的黏性，在包衣过程中会造成微丸严重粘连，加入滑石粉或硬脂酸镁等抗黏剂仍不能改善。最终，本研究采用

将DKT含药丸芯和以EC∶PVP＝20∶1为包衣材料增重7%的包衣丸按一定比例混合，制成DKT缓释胶囊，以补充包衣丸的前期释放不足。结果见图3。可见，当含药丸芯和包衣丸的比例为1∶4时，0.5 h释放22.13%，2 h释放46.58%，8 h释放88.51%，显示整个释放过程可以较好地被控制。

与市售品比较：目前尚无市售的DKT缓释制剂，故将本试验中制备的DKT缓释胶囊和市售DKT胶囊进行体外释放比较。结果见图4。可见，市售DKT胶囊在0.5 h内即释放完全，而本试验中所制得的DKT缓释胶囊可很好地延缓药物的释放。 2.4 颗粒外观形态观察

对含药丸芯以及包衣丸进行电镜扫描，观察微丸的外观、包衣膜以及横切面。由图5可知，DKT含药丸芯的表面较为粗糙，可实现药物的较快释放；包衣丸的表面非常光滑且紧致，包衣膜非常均匀，故可较好地控制药物的释放。

目前制备微丸的方法主要是挤出滚圆和粉末层积。本研究中采用最简单、易实施的挤出－滚圆法来制备丸心，易于产业化。在本研究中，对含药丸芯包衣分别通过单层包衣、多层包衣和不同包衣液包衣等来控制药物释放，发现所试验的包衣膜均不能达到理想的释放效果。选择适当的包衣液满足药物0.5 h的前期释放时，则药物较快释放完全，不能满足缓释12 h的目的；当选择延缓释放更佳的包衣液以延缓药物释放至12 h时，则前期释放不达标。两者难以兼顾。曾采用对包衣丸进行包裹药物或在包衣液中加入药物DKT的方法，最终失败，分析原因是由于DKT溶液本身的黏性太大导致不能将药物包裹于微丸表面。后将含药丸芯和包衣丸按比例混合制备缓释胶囊，试验结果显示，混合微丸的体外释放良好。经对比市售的DKT胶囊，本研究中将含药丸芯和包衣丸混合的方法制得的DKT缓释胶囊可显著延缓药物释放，操作简单，指标可控，且便于工业化生产。

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