牛理科学进展２０１２年第４３卷第４期 少突胶质前体细胞中枢神经系统 相关功能研究进展水 陈鹏慧蔡文琴 （第三军医大学基础部神经生物学教研室，重庆４０００３８） 摘要胶质细胞在中枢神经系统中的重要作用已经逐渐得到认可，其中特异表达ＮＧ２硫酸软骨素 蛋白多糖的少突胶质前体细胞（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｃｅｌｌ，ＯＰＣ）是中枢神经系统发现的一种具 有典型双极突起、胞体小而不规则的细胞，在胚胎发育过程中能够增殖及可分化为成髓鞘的少突胶 质细胞而命名。体外培养条件下证实ＯＰＣ可增殖及分化成为少突胶质细胞及Ⅱ型星状胶质细胞， 甚至可能分化为神经元，因而认为这类细胞可能是一种多潜能的干细胞。但是在成年脑白质和灰 质均发现有大量ＯＰＣ的表达，细胞形态和电生理功能表明其具有成熟依赖特性，可能不严格属于 少突胶质细胞系，而是少突胶质细胞、星状胶质细胞之外的中枢神经系统大胶质细胞类型。由于 ＯＰＣ与神经退行性疾病、毒性物质作用、营养代谢障碍，尤其是新生儿缺氧缺血所致的脑瘫等多种 神经系统疾病相关，成为神经科学研究的热点。本文主要对中枢神经系统ＯＰＣ的发现、研究近况 和在髓鞘再生、神经网络、轴突生长、参与突触可塑性中的相关功能做综述。 关键词少突胶质前体细胞；发育；髓鞘；突触；神经网络 Ｒ３２２；Ｒ３２９ 中图分类号成年中枢神经系统存在一类特异性表达硫酸软 骨素多聚糖蛋白ＮＧ２抗原的细胞，由于在胚胎发育 时期能够分化为少突胶质细胞，也被称为少突胶质 质类似于纯化神经元和胶质细胞的中间状态。因 此，ＮＧ一般指神经 神经胶质抗原。分子生物学 研究发现神经系统中表达ＮＧ２的细胞与神经元和 前体细胞（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｃｅｌｌ，ＯＰＣ），从而 区别于脉管系统所表达的ＮＧ２阳性细胞。ＯＰＣ表 达血小板源性生长因子 受体（ＰＤＧＦＲ一仅），但是 ＯＰＣ在体实验不表达其它类型的胶质细胞特异性 标记，如星状胶质细胞（Ａｓｔ）的标记ＧＦＡＰ；少突胶 神经胶质细胞有同源性，这使ＮＧ２细胞的研究得到 发展 。生化分析揭示ＮＧ２糖蛋白是由２３２７个氨 基酸构成的跨膜蛋白，相对分子量３００ｋＤａ。它可分 为一个较长的胞外区（Ｎ端），一个２５个氨基酸的 跨膜区以及含有两个突触后致密物质－９５（ＰＳＤ．９５） 结构域ＰＤＺ和较短胞内区域（Ｃ末端）。ＮＧ２糖蛋 白分子膜拓扑学结构如图１所示，其胞外Ｎ端含有 两个ＬＮＳ结构域（即Ｌａｍｉｎｉｎ Ｇ／ｎｅｕｒｅｘｉｎ／Ｓｅｘ—ｈｏｒ． ｍｏｎｅ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｇｌｏｂｕｌｉｎ结构域），功能目前仍不清楚。 ＮＧ２糖蛋白主链的９９９位丝氨酸是唯一的硫酸软骨 质细胞（ＯＬ）的标记ＭＢＰ；ＰＬＰ小胶质细胞的标记 ＯＸ４２等，也不表达神经元的标记物ＭＡＰ２。因此， ＮＧ２细胞逐渐被认为是一种新的胶质细胞类型，许 多研究均预示广泛分布的ＯＰＣ其新功能不仅仅是 作为ＯＬ的前体细胞储备库 Ｊ。然而对其在体细胞 生物学性质仍不明确，因此对其细胞归类与细胞功 能均存在较多争议。 一素多胺聚糖侧链的结合位点。通过酵母双杂交的方 法，发现ＮＧ２糖蛋白的Ｃ末端能与谷氨酸受体相互 作用蛋白（ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ， 、少突胶质前体细胞标记物ＮＧ２ ＮＧ２蛋白多糖最早由Ｂｉｌｌ Ｓｔａｌｌｃｕｐ研究组发现， ＧＲＩＰ）结合。因此ＧＲＩＰ蛋白、ＮＧ２糖蛋白分子和 ＡＭＰＡ受体在ＮＧ２胶质细胞内形成的复合物，可能 在与神经元相互作用中起识别和信号转导的 作用 。 国家自然科学基金（８１０７０５１５）资助课题 通讯作者 在试图鉴定脑组织不同细胞所表现的表面抗原时， 发现由亚硝基乙基脲烷诱导的大鼠神经胶质瘤细胞 可以依据钠通道和钾通道电导的关系，将其分为神 经元型或胶质细胞型（Ｓｔａｌｌｃｕｐ等．１９７６）。用两种 类型细胞分别免疫兔血清，获得了两种交叉血清 ＮＧ１和ＮＧ２，后者可以标记脑内的一种细胞，其性 图１ ＮＧ２糖蛋白分子（１－２３２７氨基酸序列） 在细胞膜的拓扑学结构示意图［ ］ 二、少突胶质前体细胞的发育谱系 Ｓｔａｌｌｃｕｐ等（２００２）发现体外培养的Ｏ一２Ａ祖细 胞也表达ＮＧ２，从而认为ＮＧ２细胞属于少突胶质 系，就是ＯＰＣ；在生后早期视神经、小脑和大脑Ａ２Ｂ５ 免疫阳性细胞也表达ＮＧ２和ＰＤＧＦＲ—ｏ【，后者则被认 为是ＯＰＣ的重要功能性受体。在体外培养条件下， 当这类细胞分化成为成熟的ＯＬ时，它们失去了 ＮＧ２的表达，而开始表达ＯＬ的标记０４和髓鞘的标 记抗原ＭＢＰ或ＰＬＰ。另外有一小部分细胞有ＮＧ２ 和早期ＯＬ的抗原半乳糖脑苷脂的轻微共存现象， 暗示ＯＬ可以由成年的ＮＧ２细胞迁移分化而来。但 是，也有观点不支持ＮＧ２细胞作为ＯＬ的前体细胞， 原因主要有两点 】：其一，即使在髓鞘形成的峰期 以后，成年脑内仍有大量ＮＧ２阳性ＯＰＣ存在。如 果它们均是ＯＬ的前体细胞，在成熟的成髓鞘细胞 分化一旦形成以后，其数量应该减少；其二，ＮＧ２细 胞在成年脑白质和灰质分布相对均匀，其细胞数量、 突起丰富程度与ＯＬ或髓鞘的程度不匹配。 （一）ＯＰＣ在功能和谱系上有异质性 关于 ＯＰＣ在髓鞘发生区域和非髓鞘发生区域代表同种 细胞还是两种不同的细胞类型，仍有观点分歧。从 抗原性质分析，ＯＰＣ在白质和灰质没有差别，都表 达ＰＤＧＦＲ一 、不成熟少突胶质细胞０４抗原和ＯＬ分 化的转录因子Ｏｌｉｇ２，其异质性则表现为表达Ｋ 电 流性质的不同 Ｊ。然而，白质和灰质ＯＰＣ均表达 ＡＭＰＡ受体，对谷氨酸具有相同的反应。因此，仍旧 没有确定性的证据表明白质和灰质ＯＰＣ来源于不 同谱系。对于ＯＰＣ生后不同发育时间的形态学和 电生理学研究，发现白质与灰质ＯＰＣ均随发育成熟 突起增加、分支丰富，而在新生时期ＯＰＣ突起数量 和分支均很少，更像一种不成熟的状态 。ＯＰＣ在 生理科学进展２０１２年第４３卷第４期 成年持续存在，而且持续保持增殖能力，说明可能还 是一种多潜能的神经前体细胞。 （二）ＯＰＣ的迁移和分化成年ＯＰＣ最早被发 现于视神经中，体外培养成年视神经的少突胶质祖 细胞，在延长培养时间后，可以逆分化重新成为神经 元。有研究在纯化人皮层下白质细胞，转染ｈｃｎｐ２ （人环核苷酸．３ 磷酸水解酶基因的Ｐ２启动子）启动 组织特异性的ＥＧＦＰ表达，检测ＥＧＦＰ标记细胞的 最终命运。由于ｈｃｎｐ２启动子仅对ＯＬ或其前体细 胞有活性，因此转染细胞可认为是ＯＰＣ（Ｋｏｎｄｏ等． ２０００）。在没有其它支持细胞，且培养密度很低的 情况下，ＥＧＦＰ阳性标记的细胞可以产生神经元，这 表明ＯＰＣ有分化为神经元的能力。当在转基因小 鼠应用荧光激活细胞分选术纯化这些ＥＧＦＰ／ＮＧ２ 细胞，维持其纯化培养条件或移植到嗅球等神经元 发生区域，标记细胞也可以分化成为神经元。但是 Ｚｈｕ等应用德克萨斯红（ＤｓＲｅｄ）标记ｎｇ２基因全序 列启动子，得到ｎｇ２：ｄｓｒｅｄ转基因小鼠，在类似的纯 化培养条件或移植在神经元发生的ＳＶＺ区，均不能 分化出神经元 Ｊ。这两种结果的差别可能在于实 验条件的不一致。因此，究竟内源性的ＯＰＣ能否在 体分化成为神经元，以及促进或抑制其分化的细胞 内机制，均还需要研究证据。 从胚胎期脊髓就可以表达Ａ２Ｂ５阳性标记的胶 质细胞性祖细胞（ｇｌｉａｌ ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｃｅｌｌｓ， ＧＲＰ）。发育中ＧＲＰ可以分化成为Ｉ型和Ⅱ型Ａｓｔ， 但是不能分化为神经元。在脊髓的ＮＧ２细胞也由 部分区域的ＧＲＰ分化发生而来，但是脊髓ＮＧ２细 胞与ＧＲＰ的发育关系仍不清楚。目前一般认为， ＧＲＰ在分化过程中失去了Ｏｌｉｇｌ和Ｏｌｉｇ２的功能将 会分化为Ａｓｔ而不是ＯＬ Ｊ。体外培养条件下，神经 干细胞Ｏｌｉｇ２下调或易位，可以决定形成Ａｓｔ还是 ＯＬ的命运，但是尚不清楚这种命运的可塑性是否 ＯＰＣ也存在相同现象。在外伤性脑损伤模型中应 用ＢｒｄＵ追踪标记，发现Ａｓｔ可以由ＯＰＣ分化而来， 但是由于ＢｒｄＵ标记的细胞中仅有大约１／３是ＮＧ２ 阳性的，因此不能排除可能存在部分Ａｓｔ是由非 ＯＰＣ产生分化而来（Ａｌｏｎｓｏ等．２００５）。因此，ＯＰＣ 到Ａｓｔ的分化是否有直接的谱系发育进程，还需要 其他直接的定位研究技术验证。 三、少突胶质前体细胞在中枢神经系统功能 （一）在髓鞘再生中的作用 ＯＰＣ在成年脑内 广泛表达，显然其主要功能应该是在需要时分化成 为ＯＬ促进髓鞘的维持和修复。在多种髓鞘和ＯＬ 生理科学进展２０１２年第４３卷第４期 的病理性条件下，例如遗传性髓鞘生成缺陷、化学或 移¨ 。对于谷氨酸诱导的ＯＰＣ去极化反应的生理 免疫引起的脱髓鞘等，ＯＰＣ迅速产生增殖反应，而 在正常脑组织ＯＰＣ分化缓慢 Ｊ。用ＢｒｄＵ追踪标记 实验显示开始在脱髓鞘损伤的周边区域的ＯＰＣ增 殖，一旦髓鞘再生时，这些细胞迁移至损伤区域获得 表达ＯＬ的抗原标记。这表明，脱髓鞘损伤中，ＯＰＣ 可以分化成为ＯＬ。在人多发性硬化症，ＰＬＰ标记的 成髓鞘前细胞伴随表达于脱髓鞘的轴突，但是它们 不能形成功能性髓鞘，这表明ＯＬ的再生与髓鞘再 生成功不相一致。Ｋｅｉｒｓｔｅａｄ等证明在急性脱髓鞘损 伤中ＯＰＣ在初期的增殖之后，数量会下降，最终趋 向凋亡。Ｍａｓｏｎ等表明ＯＰＣ在脱髓鞘小鼠中的耗 竭与慢性铜离子缺乏有关，Ｐｅｎｄｅｒｉｓ等认为三次急 性脱髓鞘损伤后ＯＰＣ才能完成髓鞘再生过程，从而 提出了“反复脱髓鞘．ＯＰＣ耗竭假说”。一般认为， ＯＰＣ具有自身更新能力，但是脱髓鞘损伤可能会存 在一种抑制环境，抑制ＯＰＣ恢复完全再生能力 Ｊ。 （二）在神经网络中的作用到目前为止，在体 ＮＧ２细胞上发现的受体有ＡＭＰＡ受体、甘氨酸受 体、 ．氨基丁酸（ＧＡＢＡ）受体及腺苷受体等。在培 养条件下，少突胶质细胞系包括ＯＬ和它的各个阶 段的前体细胞，能表达ＮＭＤＡ受体，而且培养脑片 上的ＯＰＣ细胞也发现ＮＭＤＡ受体是Ｃａ“通透、 Ｍｇ 敏感通道，并可以被ＮＭＤＡ受体特异阻断剂 ＭＫ８０１或Ｄ－ＡＰＶ所阻断。但是这些培养细胞的 ＮＭＤＡ受体只有ＮＲ１亚型，无ＮＲ２亚型。可能培养 条件下的ＮＧ２细胞的ＮＭＤＡ受体的表达是特殊条 件下的产物，但在体并不表达。还有一种可能是在 体表达非常少，甚至仅仅表达于突起远端，很难检 测。一般认为，ＯＰＣ突起末端表达的ＮＭＤＡ受体功 能可能与细胞迁移方向和缺氧缺血性损伤有关 （Ｓａｌｔｅｒ等．２００５）。ＮＧ２细胞上表达ＡＭＰＡ受体已 经有很多实验室报道，而且和神经元不同的是它的 ＡＭＰＡ受体由于缺乏ＧｌｕＲ２亚型，是ｃａｎ通透性 的。这种受体的激活对于ＮＧ２细胞的发育分化有 重要功能，对于ＮＧ２细胞的凋亡扮演重要角色，在 病理情况下也可能发挥重要作用 １ｏ］。腺苷可作为 神经元和胶质细胞的共同递质，其受体的激活可以 抑制ＮＧ２细胞的增殖，加速髓鞘化的过程。二型腺 苷受体Ｐ２Ｘ和Ｐ２Ｙ受体的激活，能引起ＮＧ２细胞 的钙升高，其中Ｐ２Ｘ７受体的激活导致细胞内钙升 高是缺血缺氧引起细胞凋亡的因素。进一步的证据 表明，无论是在培养细胞还是在脑片上都发现ＡＴＰ 和ＡＤＰ能抑制由ＰＤＧＦ引起的细胞增殖和细胞迁 作用及意义也是目前研究争论之一。过去传统认为 ＡＭＰＡ受体的激活对于培养小脑脑片的胶质祖细胞 或前体细胞主要抑制其增殖，而对分散培养细胞则 促进其迁移。ＡＭＰＡ受体介导的ｃａ¨内流，可以触 发如神经营养因子等细胞因子的释放，提供了神经 元．胶质细胞信号网络的信息交换，从而引起对前体 细胞增殖分化的调节。 （三）在轴突生长中的作用 ＯＰＣ的标记物 ＮＧ２硫酸软骨素蛋白聚糖是胶质疤痕的成分之一， 因此可能对轴突生长具有抑制效应。尽管在胶质疤 痕区域，这些“反应性的ＯＰＣ”不表达ＧＦＡＰ，但是 ＯＰＣ和反应性Ａｓｔ有共定位，共同形成轴突再生的 障碍。因此，从蛋白结构分析，ＮＧ２可能抑制轴突 的生长和再生。有一系列相关研究表明，纯化的 ＮＧ２细胞能抑制轴突的生长（Ｕｇｈｒｉｎ等．２００３）。与 其它蛋白多糖类抑制效应不同的是，ＮＧ２核心蛋白 本身就对突起生长活性有抑制作用。在体研究发 现，在局部给予功能性拮抗剂ＮＧ２的单克隆抗体， 可以促进损伤的脊髓上行感觉神经纤维再生（Ｙａｎｇ 等．２００６）。这些结果表明了ＮＧ２对轴突生长的抑 制效应。 但是，在研究ＮＧ２分子影响轴突生长的机制 时，也有与此相悖的实验结果。对围生期ＯＰＣ与神 经元轴突进行共培养，发现ＯＰＣ对轴突的生长起促 进作用。当遇到ＯＰＣ时，生长锥不塌陷，相反会和 ＯＰＣ形成稳定的接触。当用腺病毒过表达ＮＧ２， ＯＰＣ对轴突的接触不会减少。这表明，至少在发育 中由ＯＰＣ释放的促生长分子，可以抑制ＮＧ２糖蛋 白的抑制效应。一些在体实验也表明ＮＧ２可能不 是作为轴突生长的抑制分子，因为脊髓横切损伤后， ＮＧ２基因敲除小鼠没有表现出比野生型更强的再 生能力。其它研究也表明，脊髓损伤后成功再生的 轴突是在包含更多ＮＧ２的密集网状结构内，因此在 体ＮＧ２可能不是生长抑制分子＿ｌ 。这些结果与 Ｔａｎ等（２００６）应用ＮＧ２抗体促进损伤脊髓再生的 研究结论相反。其主要原因可能在于抗体功能封闭 与基因敲除两种技术本身对细胞功能的影响机制是 不同的，这一点在研究Ｎｏｇｏ和ＭＡＧ的抑制／促进再 生作用也是如此。因此，究竟ＮＧ２是否抑制轴突的 再生，需要考虑在不同的发育时期、不同的病理条件 下，接触轴突的ＯＰＣ所介导的细胞内分子机制对功 能的影响。 （四）ＯＰＣ与突触可塑性 胶质细胞参与突触 可塑性已经在Ａｓｔ得到了广泛地证实。Ａｓｔ作为神 经元突触旁的第三种成分，可以调节突触间隙离子 浓度、也可以灭活突触间隙释放的谷氨酸等神经递 质，从而影响神经元突触传递的效率。Ｂｅｒｇｌｅｓ等研 究发现ＮＧ２胶质细胞可以和神经元形成兴奋性或 抑制性的突触联系，免疫电镜观察到ＮＧ２标记的 ＯＰＣ可以直接作为突触后成分，与神经元轴突形成 突触。段树民研究组在海马ＣＡ１区神经纤维施加 特定刺激，在ＮＧ２胶质细胞上记录到突触传递的长 时程增强现象（ＬＴＰ），发现了ＯＰＣ参与突触可塑性 的直接功能证据（Ｇｅ等．２００６）。神经元．ＯＰＣ的突 触通讯不仅仅局限于海马，在其它脑区如小脑蒲肯 野细胞的树突与ＯＰＣ有攀缘纤维的神经支配。在 胼胝体等一些白质束路也可以检测到这种神经纤维 和ＯＰＣ的突触结构¨ 。电生理记录ＯＰＣ有较大的 内向钠电流，但它不像神经元可以产生连续可传导 的动作电位爆发（Ｋａｒａｄｏｔｔｉｒ等．２００８）。这种钠通 道的表达是否和神经元．ＯＰＣ突触的功能有关，需要 更深入的研究。 四、结语和展望 对于ＯＰＣ的离体和在体研究，最近十年取得了 许多突破性的进展，已经不能认为仅仅是与Ａｓｔ或 ＯＬ发生分化相关的前体细胞。还有许多问题有待 解决，例如，发育中ＯＰＣ在抑制或促进轴突生长中 有无确定的细胞内信号传导通路？ＯＰＣ接受神经 元突触输入的功能意义？ＯＰＣ并不能将突触传人 信号继续向下传递的细胞机制为何？这是否与 ＯＰＣ所表达的电压依赖性离子通道或可通透钙的 ＡＭＰＡＲ性质有关？而这些电压依赖性离子通道在 神经元与ＯＰＣ的相互作用中又有何功能？另外，依 据ＯＰＣ在脑内生后发育的特点能否说明存在不同 细胞亚群，以及各亚群在不同发育阶段、不同脑区的 功能是否一致？随着对ＯＰＣ研究的继续深入，许多 新的结果会逐步展示，相信在不久的将来对ＯＰＣ的 细胞性质也会有新的更明确的认识。 参考文 献 １ Ｄｉｍｏｕ Ｌ，Ｓｉｍｏｎ Ｃ，Ｋｉｒｃｈｈｏｆｆ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｇｅｎｙ ｏｆ Ｏｌｉｇ２一ｅｘ一 生理科学进展２０１２年第４３卷第４期 ｐｒｅｓｓｉｎｇ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｒａｙ ａｎｄ ｗｈｉｔｅ ｍａｔｔｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｍｏｕｓｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｏｒｔｅｘ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００８，２８：１０４３４～ １０４４２． ２ Ｔｒｏｔｔｅｒ Ｊ，Ｋａｒｒａｍ Ｋ，Ｎｉｓｈｉｙａｍａ Ａ．ＮＧ２ ｃｅｌｌｓ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， ｐｒｏｇｅｎｙ ａｎｄ ｏｒｉｇｉｎ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖ．２０１０．６３：７２～８２． ３ Ｍａｎ ＨＹ．ＧｌｕＡ２一ｌａｃｋｉｎｇ，ｃａｌｃｉｕｍ—ｐｅｒｍｅａｂｌｅ ＡＭＰＡ ｒｅｃｅｐ— ｔｏｒｓ—ｉｎｄｕｃｅｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ？Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２０１ １，２１： ２９１～２９８． ４ Ｆｕｍａｇａｌｌｉ Ｍ，Ｄａｎｉｅｌｅ Ｓ，Ｌｅｃｃａ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｃｈａｎ— ｇｅｓ，ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ，ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ 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