西北药学杂志２０１３年３月 第２８卷第２期 １９ｌ 有机溶剂，具有减缓药物溶出的作用。它用作包囊辅 释特性，制备方法简便易行。 参考文献： Ｅｌｉ林宁，肖学成，饶泽萍，等．阿司匹林缓释胶囊的释放度 与生物利用度研究［Ｊ］．中国药房，２００２，１３（６）：３３０１． ［２］沙怀，胡家银．阿司匹林缓释剂的制备［Ｊ］．中国药房， １９９５，６（２）：１５１ 料制备缓释微囊，使药效持续释放，避免一些水溶性 药物过早发挥作用。进人体内后只有当胃肠液渗入 骨架孔隙后，药物才开始溶解并通过乙基纤维素错综 复杂的骨架孔径缓缓向外扩散而释放。在药物的整 个释放过程中，其骨架本身几乎不发生任何改变，直 接随粪便排出［６４３。 乳化一溶剂挥发法制备微囊的过程中溶剂萃取是 微囊成型的关键。其成囊过程如下：首先选择合适的 溶剂系统形成均匀的ｏ／ｏ型乳浊液，溶剂系统一般 包括：连续相、分散相和乳化剂；其次将囊材溶解于分 散相中，形成高分子溶液，将药物均匀地分散于上述 Ｏ／Ｏ型乳浊液中，并不断搅拌，这时分散相会不断被 连续相萃取，囊材随着分散相的减少逐渐固化析出， 由液体小乳滴逐渐形成并固化成微囊。在这一步中， 连续相和分散相不相混溶，但分散相必须在连续相中 ［３］Ｖｉｋａｓ ＤＡＳＨ，Ｓｕｊｅｅｔ Ｋ ＭＩＳＨＲＡ，Ｍａｎｏｊ ＳＩＮＧＨ，ｅｔ ａ１． Ｒｅｌｅａｓｅ ｋｉｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａｓｐｉｒｉｎ ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ ｆｒｏｍ ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｍｉｘ— ｔｕｒｅｓ ｂｙ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｓｏｌｖｅｎｔ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ［Ｊ］．Ｓｃｉ Ｐｈａｒｍ，２０１０，７８：９３－１０１． ［４］周伟，谢欢，刘姹，等．乳化一溶剂挥发法制备更昔洛韦药 物树脂缓释微囊［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ，２０１１，２Ｏ（３）： ２６２－２６５． ［５］ 国家药典委员会．中国药典２０１０年版［Ｓ］．二部．北京： 中国医药科技出版社，２０１０；５０９，附录ＸＤ． ［６］姬静，郭圣荣，方晓玲．乙基纤维素在药物制剂中的应用 有一定的溶解度，使得萃取过程才能进行，因此这一 条件很关键。 ［Ｊ］．中国医药工业杂志，２０００，３１（２）：８９—９２． Ｅ７３李文英，马桂芝，滕亮．左旋多巴微囊制备工艺的研究 ｒＪ］．西北药学杂志，２０１１，２７（６）：４４２—４４５． （收稿日期：２０１２－１０—２２） 本研究所研制的阿司匹林微囊球形圆整、无粘连 现象，有效地增加药物的稳定性，微囊具有良好的缓 白屈菜红碱明胶微球的制备及体外释放研究 张德柱 ，许洪波。，王富民。，周 萍 ，李维凤 （１．陕西盘龙制药集团有限公司，商洛７１１４００；２．西安交通大学医学院， 西安７１００６１；３．台湾清华：赶学，新竹８８６３００） 摘要：目的研究白屈菜红碱明胶微球的制备工艺，并考察其体外释放特性。方法用可生物降解的明胶为载体，液体石蜡为油 相，Ｓｐａｎ ８０为乳化剂，采用正交设计优化制备工艺，用乳化交联法制备白屈菜红碱明胶微球。结果 优选所制的白屈菜红碱明 胶微球形态圆整，粒径在１０￣４０“ｍ范围内者占总数的８１．８６ ，载药量为０．６５ ，包封率为７２．４２ 。２１ ｈ体外释放５１．４９ ， ７５ ｈ释放达９４．３３ 。结论优化后的白屈菜红碱明胶微球工艺简单，包封率高，制得白屈菜红碱明胶微球具有良好的缓释效果。 关键词：白屈菜红碱；明胶；正交设计；微球 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４—２４０７．２０１３．０２．０２９ 中图分类号：Ｒ９４３ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００４—２４０７（２０１３）０２—０１９１—０４ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ ｇｅｌａｔｉｎ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＺＨＡＮＧ Ｄｅｚｈｕ ，ＸＵ Ｈｏｎｇｂｏ ，ＷＡＮＧ Ｆｕｍｉｎ。，ＺＨＯＵ Ｐｉｎｇ ，ＬＩ Ｗｅｉｆｅｎｇ （１．Ｓｈａａｎｘｉ Ｐａｎｌｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｈａｎｇｌｕｏ ７１１４００，Ｃｈｉｎａ；２．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｘｉ ａｎ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ ａｎ ７１００６１，Ｃｈｉｎａ；３．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｓｉｎｇｈｕａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉｎｚｈｕ ８８６３００，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｇｅｌａｔｉｎ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｌｏａｄ— ｅｄ ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ ｗｅｒｅ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ａ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ，ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｗａｓ ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｂｙ ａｎ ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ ｗｉｔｈ ｂ Ｊ ｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｇｅｌａｔｉｎ ａｓ ｔｈｅ ｃａｒｒｉｅｒ，ｌｉｑｕｉｄ ｐａｒａｆｆｉｎ ａｓ ｔｈｅ ｏｉｌ ｐｈａｓｅ，ｓｐａｎ ８０ ａｓ ｔｈｅ ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｏｐｔｉｍａｌ ｇｅｌａｔｉｎ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｌｏａｄｅｄ ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ ｗｅｒｅ ｇｌｏｂａ１．Ｔｈｅ ｓｉｚｅ ｏｆ ８１．８６ ０．６５ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ。７２．４２ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｗｅｒｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｎｇｅ ｏｆ １０—４０／ｚｍ。 ｏｆ ｃｈｅｔｅｒｙｔｈｒｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｔｅｓｔ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ５１．４９ ｃｏｕｌｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｇｅｌａｔｉｎ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｉｎ ２１ ｈｏｕｒｓ ａｎｄ ９４．３３ ｉｎ ７５ ｈｏｕｒｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｓ ｓｉｍｐｌｅ，ａｎｄ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｉ ｃｉｅｎｃｙ．Ｔｈｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｃａｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ；ｇｅｌａｔｉｎ；ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ；ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ 作者简介：张德柱，男，主管药师 通信作者：李维凤，女，博士，副教授 ｈｔｔｐ：／／ＸＢＹＺ．ｃｂｐｔ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ １９２ 西北药学杂志２０１３年３月 第２８卷第２期 白屈菜红碱（ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ，以下简称Ｃ）主要存 在于罂粟科白屈菜的全草及芸香科植物飞龙掌血 （Ｔｏｄｄａｌｉａ ａｓｉａｔｉｃａ Ｌａｍ．）的根、叶。白屈菜红碱具 有抗菌、杀虫、镇静、止痛、镇咳、祛痰Ⅲ１ ］、诱导细胞凋 亡等多种生物活性。Ｃｈｍｕｒａ等口 在体外实验中证 物与明胶比例（Ａ）、明胶质量浓度（Ｂ）、水相与油相 比例（Ｃ）、乳化剂质量分数（Ｄ）这４个对明胶微球制 备影响较大的因素进行正交实验设计，并以微球载药 量（ｓ ），跨距（ｓ ），包封率（Ｓｓ）加权求和值（Ｓ—Ｓ ＋ Ｓ。一Ｓ。）为综合指标分析结果。 ２．３ 微球的形态观察及粒径测定 以蒸馏水为溶 剂，使制得的各明胶微球分散均匀，将微球混悬液滴 于载玻片上，盖上盖玻片，用倒置显微镜拍照。用带 标尺的光学显微镜在放大１６倍条件下观察微球外观 形态，并在视野范围内随机统计２００个微球的粒径， 以微球的频率（ ，每隔５ ｍ粒径为一单元的微球 实，白屈菜红碱对肿瘤细胞表现细胞毒性；并通过抑 制肿瘤生长的实验证明，白屈菜红碱是一种毒性相对 较小的抗肿瘤成分。 微球（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ，ＭＳ）在药物传递系统方面具 有很大的优势，药物制成微球后，对特定器官和组织 具有靶向性，而且微粒中药物释放具有缓释性，因此 已经成为近年来缓、控释剂型研究的热点。明胶（ｇｅ－ 个数除以总个数）为纵坐标，以粒径（ ｍ）为横坐标， 绘制微球的粒径分布直方图。用下式计算微球的跨 距。跨距一（ 。一Ｄ１。）／Ｄ 。Ｅ５］（式中，Ｄ１。、Ｄ５０和Ｄ９。分 ｌａｔｉｎ）作为药物载体，具有生物可降解、低毒、价廉等 优点，目前广泛应用于药物微球的研究 ］。本实验运 用乳化化学交联法制备白屈菜红碱明胶微球（Ｃ— ＧＭＳ），并且通过正交实验优化微球的制备工艺，为 开发临床用靶向新制剂提供理论基础。 １仪器与试药 别表示有１０ ，５Ｏ 和９Ｏ ９／６微球的粒径均小于该值 的粒径）。 ２．４微球中白屈菜红碱的测定 白屈菜红碱标准曲 线的建立：准确称取２７ ｍｇ白屈菜红碱对照品，用乙 醇溶液溶解于２５ ｍＬ量瓶中，定容；精确量取１ ｍＬ 上述溶液，置于１Ｏ ｍＬ量瓶中，定容至刻度。再分别 吸取０．２５，０．５，０．６５，０．７５，１。Ｏ（］，１．２５和１．５０ ｍＬ １．１仪器 Ｉ Ｃ ２０１０Ａ高效液相色谱系统（日本岛 津）；ＡＵＹ电子分析天平（日本岛津）；ＫＨ５２００超声 清洗仪（昆山禾创超声仪器有限公司）；ＴＧＬ－１６Ｃ离 心机（上海安亭科学仪器厂）；ＲＥ一５Ａ旋转蒸发仪（上 海亚荣生化仪器厂）；９５—１磁力搅拌器（上海申生科 技有限公司）；ＤＫ一￥２６恒温水浴锅（上海申生科技有 限公司）；１０１－２ＡＢ烘箱（天津泰斯特仪器有限公司）； 置５ ｍＬ量瓶中，用乙醇定容至刻度。于２７０ ｎｍ处 测定吸光度Ａ，以Ａ对药物质量浓度Ｃ进行线性回 归，得回归方程。 取适量微球研细，精确称量５０ ｍｇ置于２５ ｍＬ 量瓶中，加入醋酸胃蛋白酶溶液（０．５ ｇ醋酸胃蛋白 酶，加入１００ ｍＬ ０．５ ｍｏｌ・Ｉ 的ＨＡｃ溶液，即得）， ＵＶ一２５５０紫外分光光度仪（日本岛津）；Ｍｏｔｉｃ ＢＡ２００ 双目生物显微镜；ＣＫＸ３卜Ｃ１１ＢＦ倒置显微镜（日本 奥林巴斯）。 放入３７℃水浴中消化７２ ｈ，用醋酸胃蛋白酶定容至 刻度，取适量１２ ０００ Ｉｔ＂・ｍｉｎ 离心１０ ｍｉｎ，取上清液 即得样品溶液。用同样方法可制得空白明胶微球对 １．２ 试药 白屈菜红碱（质量分数≥９８．０ ，四川维 克奇生物科技有限公司）；白屈菜红碱对照品由中国 药品生物制品检定所提供（质量分数≥９９．９ ，批号 １１１７１８—２００５０１）；明胶（金华医药采购供应站）；司盘一 照液。在２７０ ｎｍ处测吸光度，代入回归方程，计算 包封率和载药量。其计算公式为： 载药量（ ）＝（微球中所含药量／微球的总质量）×１００ ［５ 包封率（ ）一（微球中药物含量／投药量）×１００ ８０、液体石蜡、氢氧化钠等均为西安化学试剂厂分析 纯试剂；三蒸水自制。 ２ 方法 ２．５ Ｃ—ＧＭＳ体外释药实验采用动态透析法，精密 ２．１ Ｃ—ＧＭＳ的制备将适量液体石蜡置于５０。Ｃ水 称取Ｃ－ＧＭＳ ２００ ｍｇ，装入透析袋（用前蒸馏水煮沸２ 次，每次１５ ｍｉｎ）中，用５ ｍＬ ＰＢＳ分散，并扎紧两端， 浴中，并加入适量司盘８Ｏ，将含有白屈菜红碱的明胶 溶液预热至同样温度，在磁力搅拌器上搅拌缓慢加入 到液体石蜡中，继续搅拌一定时间形成水包油型乳 剂，待乳剂形成后置于加有冰块的水浴中，使温度保 持在１０℃以下，加入５ ｍＬ甲醛，用０．１ ｍｏｌ・Ｌ 氢 置２００ ｍＬ溶出杯中，加入１００ ｍＬ ＰＢＳ溶液（ｐＨ ７．４ 的磷酸盐缓冲液）作为释放介质，在３７℃溶出测定仪 中以１００ ｒ・ｒａｉｎ 转速旋转，定时取样１ ｍＬ，同时补充 等量的同温度的释放介质。样液以１２ ０００ ｒ・ｍｉｎ＿１离 氧化钠溶液调ｐＨ ８左右，搅拌固化３０ ｍｉｎ，加入２０ ｍＬ异丙醇脱水３０ ｍｉｎ，抽滤，用适量乙醚和石油醚 交替冲洗数次，置烘箱８０℃以下烘干，得干燥粉末状 微球。 ２．２ Ｃ—ＧＭＳ制备工艺的优化 按照Ｌ。（３ ）正交表 心１０ ｍｉｎ，取上清液进高效液相色谱仪测定药物含量。 色谱条件 ］：色谱柱：Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ Ｃ１８柱（１５０ ｍｍ× ４．６ ｍｍ，５ ｍ）；检测波长：２７０ ｎｍ；流动相：乙腈一１ ｍＬ・Ｌ 磷酸水溶液（２５：７５）；流速：１．０ ｍＬ・ｍｉｎ ； 柱温：室温；进样量：２０肚Ｌ。 设计实验，优选最佳工艺条件。根据预实验，选取药 通过测量计算出Ｃ－ＧＭＳ累积释药百分率（Ｆ ）， ｈｔｔｐ：／／ＸＢＹＺ．ｃｂｐｔ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ １ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９一ｈ—ｈ—ｈ Ｒ 西北药学杂志２０１３年３月 第２８卷第２期 ｌ９３ 以 对相应取样时间ｔ绘制累积释放曲线。 验方案为Ａ。Ｂ２Ｃ。Ｄ。。即药物和明胶的比例是１： ３ 结果 ２０，明胶质量浓度是１５０ ｇ・Ｌ～，水油相比例是１： ３．１ 白屈菜红碱标准曲线通过线性回归，得标准曲 ８，乳化剂质量分数是３ 。 线回归方程为：Ｃ一２４．３８８Ａ４－１．３７８ ３，ｒ一０．９９９ ５，说 表１因素与水平 明白屈菜红碱质量浓度在５．４～３０ ｇ・ｍＬ 范围 Ｔａｂ．１ Ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｌｅｖｅｌｓ 内线性关系良好。 ３．２ Ｃ～ＧＭＳ制备工艺的优化 通过选定的因素和 水平（表１），由Ｌ。（３ 正交实验结果（表２）可知，影 响Ｃ—ＧＭＳ质量的因素顺序为Ｂ＞Ｃ＞Ｄ＞Ａ，最佳实 表２正交实验结果与分析 Ｔａｂ．２ Ｔｈｅ ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ 试验序号 Ａ Ｂ Ｃ Ｄ 载药量Ｓ ／ 跨距Ｓ２ 包封率ｓ ／ 综合指标ｓ ２．０１ ２．５Ｏ １．７６ １．１８ １．３６ １．２５ １．５６ １．４５ １．６８ ３．３ Ｃ—ＧＭＳ的形态、粒径及其分布 按最佳工艺处 ３．４ Ｃ—ＧＭＳ体外释药 累积释放曲线表明（图３）， 方制备的Ｃ—ＧＭＳ，外观为淡黄色粉末，用倒置显微镜 Ｃ—ＧＭＳ体外累积释放量在７５ ｈ时可达９４．３３％，而 观察Ｃ—ＧＭＳ，显示微球呈球形，粒径分布较窄、分散 在前２１ ｈ才释放５１．４９％，具有明显的缓释特征。 性好，不粘连或极少粘连（图１）。用显微镜测得微球 的粒径在１０～４０ ｍ范围内者占总数的８１．８６ 。 并计算跨距为１．１５。所得粒径分布图如图２。 图３ Ｃ－ＧＭＳ体外释放曲线 Ｆｉｇ．３ Ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ｃ－ＧＭＳ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ４讨论 图１ 白屈菜红碱明胶微球的显微照片（×４Ｏ） 微球因其靶向性及药物释放的缓释性而受到极 Ｆｉｇ．１ Ｐｈｏｔｏｍｉｃｒｏｇｒａｐｈｓ ｏｆ ｅｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ ｇｅｌａｔｉｎ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ 大的关注。对微球来说，选取一个合适的载体很重 （×４０） 要，许多微球因载体材料的生物相容性不好而使其应 用受到限制。制备微球常用的载体材料很多，包括明 胶、壳聚糖、蛋白类等，明胶由于天然可生物降解、低 毒、价廉易得等优点，本实验选择明胶作为微球的载 体，选用乳化交联法原理制备白屈菜红碱明胶微球。 在制备过程中选取合适的乳化剂、交联剂也很关 键。通过预实验，决定以液体石蜡为油相，而欲形成 ５ １０ ｌ５ ２０ ２５ ３０ ３５ ４０ ４５ ５０ ５５ 粉径／ｕｉＴＩ 稳定的油包水型乳剂，ＨＬＢ值应在４左右＿７］，故选用 司盘８Ｏ作为乳化剂。明胶微球常用的交联剂有甲醛 图２ Ｃ－ＧＭＳ粒径分布直方图 和戊二醛，考虑到白屈菜红碱显碱性，而甲醛要求在 Ｆｉｇ．２ Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｈｉｓｔｏｇｒａｍｓ ｏｆ Ｃ ＧＭＳ 碱性条件下反应，戊二醛在中性下反应，故选择甲醛 ｈｔｔｐ：／／ＸＢＹＺ．ｃｂｐｔ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ ｌ９４ 西北药学杂志２０１３年３月 第２８卷第２期 为固化剂。 效液相色谱法测定，灵敏可靠。 参考文献： ［１］张昌纯．白屈莱的药理和临床研究概况［Ｊ］．中药材， １９８７（５）：４６—４７． 评价载药微球制备工艺的指标主要有粒径的分 布、载药量、包封率和微球的外观形态等，选取的指标 少，数据处理简单，不全面；选取指标多，评价更全面， 但在指标测定和数据处理方面难度增加。本实验采 ［２］周琼，魏美才，欧晓明，等．苍耳倍半萜内酯和博落回生 物碱对３种蔬菜害虫的活性比较［Ｊ］．植物保护，２００８， ３４（３）：７８～８２． 用总优化指数来表示各指标的综合作用，对所制备的 微球进行综合评分，对白屈菜红碱微球制备工艺进行 初探，对具体粒径不做要求，因为跨距能反映微球的 均匀程度，本实验选用跨距为指标之一。 微球中药物含量测定时药物的提取方法主要有： 研磨提取法，微球溶解法，酶解法。酶解法是用酶（胃 ［３］Ｃｈｍｕｒａ，Ｓｔｅｖｅｎ Ｊ，Ｄｏｌａｎ ＭＥ，ｅｔ ａ１．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ ｃｈｌｏ— ｒｉｄｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｄｅｌａｙ ｉｎ ｖｉｖｏ ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０００，６（２）：７３７—７４２． ｒ４］ Ｍｌａｄｅｎｏｖｓｋａ Ｋ，Ｋｕｍｂａｒａｄｚｉ ＥＦ，Ｄｏｄｏｖ ＧＭ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｏ－ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ＢＳＡ ｌｏａｄｅｄ ｇｅｌａｔｉｎ 酶、胰酶）将载体材料的网状结构破坏后使药物完全 释放出来，然后再进行测定。通过预实验发现，研磨 法和提取法不能把药物提取完全，而采用酶解法７２ ｈ后，显微镜下不见微球，提取较完全，故选用酶解法 ｍｉｃｒ０ｓｐｈｅｒｅｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ，２００２，２４２（２）：２４７—２４９． Ｅ５３陆彬．药物新剂型与新技术［Ｍ］．北京：人民卫生出版 社，１９９８：２７６—２７８． 作为药物提取方法。 微球中药物的测定，由于用液体石蜡作油相，在 ［６］胡之壁，徐根，冯胜初，等．博落回果实中有效成分的研 究＿Ｊ］．药学学报，１９７９，１４（９）：５３５． ［７］ 张兆旺．中药药剂学［Ｍ］．北京：中国中医药出版社， ２００３：２０９． ・ 测包封率时，不能离心后用高效液相色谱法测定，而 用萃取的方法，效果也不理想，最后用紫外分光光度 法测定，得，．＝＝＝０．９９９ ５的回归方程，所建立的方法可 信、可行。在测体外释放度时，由于不含油相，故用高 （收稿日期：２０１２－０９—２８ Ｊ 伊曲康唑阳性脂质体的制备 王怀峰 ，张正全 （１＿郑州大学第二附属医院西药科，郑州４５００１４；２．郑州大学药学院，郑州４５００５２） 摘要：目的 研究伊曲康唑阳性脂质体的处方和制备工艺，并评价其质量。方法 采用薄膜一超声法制备伊曲康唑脂质体，通过 加入十八烷胺将其制成阳性脂质体，对脂质体的形态学、载药量、包封率、粒径分布等性质及放置后这些性质的变化进行测定比 较，由此对脂质体质量进行评价。结果制备的脂质体包封率大于７５ ，平均粒径为３００ ｎｍ，粒径分布范围为１５Ｏ～４００ ｎｍ，载 药量约为１ ｍｇ・ｍＬ＿。，超声后在显微镜下观察，可看到脂质体为粒径均匀或近球状的小囊泡，４℃放置后，以上性质无显著变 化。结论利用薄膜超声法制得的伊曲康唑阳性脂质体，包封率较高，质量稳定，重复性好。 关键词：伊曲康唑；阳性脂质体；载药量；包封率 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－２４０７．２０１３．０２．０３０ 中图分类号：Ｒ９４３ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００４—２４０７（２０１３）０２—０１９４—０４ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ＷＡＮＧ Ｈｕａｉｆｅｎｇ ，ＺＨＡＮＧ Ｚｈｅｎｇｑｕａｎｚ （１．Ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ａｆｆｉｌｉｔａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ。Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ，４５００１４。 Ｃｈｉｎａ；２．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ ４５００５２，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：０ｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，ａｎｄ ｔＯ ｅｖａｌｕａｔｅ ｉｔｓ ｑｕａｌｉｔｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅ ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｗｅｒｅ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ａ ｆｉｌｍ－ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．Ｔｈｅ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｗｅｒｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｂｙ ａｄｄｉｎｇ ｏｃｔａｄｅ— ｃｙｌａｍｉｎｅ．Ｔｈｅ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ，ｔｈｅ ｅｎｔｒａｐｍｅｎｔ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｗｅｒｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ．Ｔｈｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｗａｓ ｅｖａｌｕａｔｅｄ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｅｎ— ｔｒａｐｍｅｎｔ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｅｘｃｅｅｄｓ ７５％．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ｍｉｃｒｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｗｅｒｅ ｓｍａｌｌ ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｏｒ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｖｅｓｉｃｌｅｓ．ｔｈｅ ｍｅａｎ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｗａｓ ３００ ｎｍ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒａｎｇｅ ｏｆ １ ５０—４００ ａｍ．Ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｎｏ ｒｅｍａｒｋａｂｌｅ ｃｈａｎｇｅ ａｆｔｅｒ ｓｔｏｒｉｎｇ ａｔ ４℃．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｆｉｌｍ－ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ａｒｅ ｈｉｇｈｌｙ ｅｎｔｒａｐｐｅｄ ｉｎｔｏ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｗｉｔｈ ｇｏｏｄ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ；ｃａｔｉｏｎｉｃ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ；ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ；ｅｎｔｒａｐｍｅｎｔ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ 作者简介：王怀峰，男，药师 通信作者：张正全，男，博士，副教授 ｈｔｔｐ：／／ＸＢＹＺ．ｃｂｐｔ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ