遗传代谢性癫痫研究进展

,精准医学杂志２０１９年６月第３４卷第３期　JPrecisMedJune２０１９,Vol．３４,No．３

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遗传代谢性癫痫研究进展

(山东青岛　２１　青岛大学附属医院儿科,６６００３;　２　青岛大学附属医院神经内科;

３　青岛市妇女儿童医院儿科;　４　泰州市第二人民医院儿科)

许颖超１　华青１　孙妍萍２　陈兆红３　闫琳３　李荣荣４

性癫痫是一组由I应用抗癫痫药物治疗遗传代谢性癫痫效果较差甚至无效,特异性治疗可迅速控EM引起的癫痫,制癫痫发作和代谢脑病.而早期诊断和治疗可以有效改善疗效和预后.本文从遗传代谢性癫痫的定义、分类、发病机制、临床表型、诊断、治疗及预后等方面进行综述,以加强儿科医师对此类疾病的认识.

[关键词]癫痫;代谢缺陷,先天性;病因;症状和体征;诊断;治疗学;预后;综述　先天代谢病;[中图分类号]文献标志码]　R７４２．１;R７２５．８９　　　　[　A

[摘要]临床表现多种多样,主要有癫痫发作、喂养困难、精神运动发育迟滞等.遗传代谢　先天代谢病(IEM)

　　癫痫是小儿神经系统的常见疾病,２０１７年国际抗癫痫联盟(推出新的癫痫诊断框架体系,指ILAE)出癫痫的诊断除考虑发作形式、发作类型、癫痫综合征外,还要考虑病因及共患病等因素;癫痫病因包括结构性、遗传性、代谢性、感染性、免疫性和病因不明

]１

.几个方面[

氨酸脑病;新生儿期起病的有P磷酸吡哆醛反DE、(、、钼辅因子缺乏症(亚硫酸氧化HLCSD)MoCD)

、)、酶缺乏症(尿素循环障碍(有机酸血SOD)UCDs应性癫痫、甘氨酸脑病、全羧化酶合成酶缺乏症

症、枫糖尿症、脑肝肾综合征(BOWENＧLEEＧZELLＧ、症、婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症(葡萄NCL)、糖转运体１缺陷综合征(GLUT１ＧDS)GM２神经节苷脂沉积症、婴儿变异GM１神经节苷脂沉积症(、型)脑叶酸缺乏症、亚甲基四氢GAUCHERⅡ型、叶酸还原酶(缺乏症;儿童早期起病的有MTHFR)

需的酶、受体、载体及膜泵生物合成发生遗传缺陷引起的疾病.代谢异常可使某些异常代谢物在体内积聚或正常物质缺乏,干扰了神经系统等各系统的正常代谢,进而出现相应的临床表现:癫痫发作、精神

[]Ｇ５

.目前已知约IEM可以称之为遗传代谢性癫痫３

[]

/有１０全球累积发病率为１００多种IEM６,２０００~

３０００活产儿,４０％~６０％的IEM主要临床表现是]６

.由于癫痫和代谢脑病都是由I癫痫发作[EM所２]

.伴有癫痫发作的发育倒退或落后、喂养困难等[

先天代谢病(是因维持机体正常代谢所必IEM)

等;婴儿期起病的有有机酸血症、WEGER综合征)

苯丙酮尿症、生物素酶(缺乏MENKES病、BTD)

连锁肾上腺脑白质营LESCHＧNYHAN综合征、XＧ

、养不良(异染性脑白质营养不良(晚发婴儿ALD)连锁AXＧLD、GAUCHERⅢ型等.２　遗传代谢性癫痫的发病机制

、婴儿晚期N肌酸缺乏综合征(线粒体病、CL、CDS)型)等;儿童晚期和青春期起病的有青少年型NCL、

导致的,及早诊断和有效靶向治疗可逆转癫痫发作

]７

.本文从和代谢脑病,甚至可以明显地改善预后[

遗传代谢性癫痫的定义、分类、发病机制,临床表型、诊断、治疗及预后等方面进行综述,以加强儿科医师对此类疾病的认识,从而提高临床诊治的水平.１　遗传代谢性癫痫的分类

８]

、可能的病理生理机制[发作的起始或者出现明显]９

.分类的目的是为临床提发作的年龄等进行分类[

遗传代谢性癫痫的发病机制包括毒性代谢物的累积、能量缺乏、辅因子缺乏、神经传导异常和脑结２．１　毒性代谢物累积

毒性代谢物累积包括氨基酸累积、有机酸累积和氨累积,最常见为氨累积.患儿脑中氨含量增加致谷氨酰胺合成增多,谷氨酰胺具有渗透性,进入脑细胞引起脑细胞水肿,进一步致氧化应激、神经递质２．２　能量缺乏

葡萄糖是大脑的主要能量来源,低血糖(如脂肪)可引起脑功能障碍和癫痫发作.线粒GLUT１ＧDS酸氧化缺陷)或者干扰葡萄糖转运到大脑的疾病(如

１２]

.异常等,引起颅内压升高、癫痫发作和意识障碍[]１１

.构畸形几个主要方面[

目前遗传代谢性癫痫可根据诱发癫痫发作的最

供更好的诊断思路.按照癫痫发作或癫痫为突出表

１０]

:现的起病年龄进行分类包括[胎儿期起病的有吡

、哆醇依赖性癫痫(磷酸吡哆醛反应性癫痫、甘PDE)

[收稿日期]２修订日期]２０１９Ｇ０３Ｇ２５;　[０１９Ｇ０４Ｇ２８

[)基金项目]山东省医药卫生科技发展计划(２０１７WS０３４[:通讯作者]华青,Emaildatain＠sina．comqg

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体病所致的能量障碍、氧化应激受损、钙稳态失衡等２．３　神经递质合成异常

氨基丁酸(是脑中的抑制性神经递γＧGABA)质,由谷氨酸在谷氨酸脱氢酶作用下转变而来.维

[]１４

,生素B其缺乏可导致６是谷氨酸脱氢酶的辅因子]１３

.也均可引起癫痫发作[

苷脂沉积症;多发性畸形见于BOWENＧLEEＧ

面容丑陋见于GMZELLWEGER综合征;１神经节苷脂沉积症、唾液酸沉积症Ⅱ型;晶状体脱位见于同型胱氨酸尿症、骨骼畸形见于唾液酸SOD、MoCD;沉积症Ⅱ型、GAUCHERⅢ型、GM１神经节苷脂沉积病、黏多糖贮积症.部分IEM伴有身体明显的异症,枫糖浆味见于枫糖尿症.部分IEM有皮肤和毛发的异常:皮炎见于B苯丙酮尿症,皮肤TD缺乏症、味:鼠尿味见于苯丙酮尿症,臭汗脚味见于异戊酸血

引起癫痫发作.如PGABA合成受阻,DE和磷酸

吡哆醛反应性癫痫的发病机制即是如此.

２．４　神经递质受体异常

甘氨酸脑病的发病机制为患儿体内缺乏裂解甘氨酸的酶,致甘氨酸在脑中积聚.甘氨酸是受体的激动剂,NMDA时间去极化引起癫痫发作NMDA受体过度激活导致神经元长.

．５　脑结构畸形

婴儿型的过氧化物酶体病,存在多小脑回畸形和脑皮质发育异常,可以形成异常神经环路导致癫

痫发作[１５]

复杂,部分为多种机制相互作用.事实上,遗传代谢性癫痫的病理机制较

.患儿生命早期由于大脑的抑制系统不成熟及代谢障碍导致神经通路受阻影响了神经系统发育,降低了惊厥的阈值[

１０]

致癫痫发作.

,　遗传代谢性癫痫的临床表现

不同类型的遗传代谢性癫痫癫痫发作和脑电图的模式各有不同,从癫痫的表型及伴随的其他症状可缩小临床诊断的范围.

．１　发作形式

肌阵挛性发作见于痫、甘氨酸脑病、Ⅰ型和NCL、BPTDDE缺乏症、磷酸吡哆醛反应性癫、唾液酸沉积症痫性痉挛见于Ⅱ型、线粒体病、苯丙酮尿症、BEN缺K乏ESM病E(

N婴儿晚期KES病(

儿童期);癫)、线粒体病、症;全面性强直阵挛发作见于GLUT１ＧDS(GLUT１ＧDS也有局灶性癫痫的报

道[１６

]肌阵挛性癫痫见于肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合

)、CDS、线粒体病、BTD缺乏症、NCL;

进行性征、Ⅲ型N;

C部分性癫痫持续状态见于线粒体病L、唾液酸沉积症Ⅰ型和Ⅱ型及GA,特别是阿UCHER尔珀斯综合征[１７]

EEＧZELLWEGE;R部综合征分运动.

性发作见于BOWENＧ

．２　伴随的其他临床特征

遗传代谢性癫痫除有癫痫发作和神经功能障碍外,还存在有助诊断与鉴别诊断的其他体征.小头畸形见于和丝氨酸G合L成U缺T１Ｇ陷D等S、;腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症巨头畸形见于GM２神经节

白、毛发黄见于苯丙酮尿症,肤色较黑且常有色素沉着见于MENKEASL病D,.

异常扭曲、色浅、细小易断的头发见于４　遗传代谢性癫痫的诊断

部分IEM以神经系统症状为主要表现,

临床表现有癫痫发作或者癫痫伴精神运动发育落后或者倒

退[１８]

生儿或小婴儿.癫痫发作可出现在任何年龄,可为主要或唯一的症状,但更常见于新

.

４．１　遗传代谢性癫痫的诊断线索

有以下特点的癫痫发作高度怀疑遗传代谢性癫痫:难治性癫痫;新生儿难治性惊厥发作,甚至诊为

新生儿缺氧缺血性脑病的难治性惊厥发作[１９]

性肌阵挛性癫痫性脑病;不明原因的发作性脑病或;早发

发育迟缓;特定状态下(如禁食、进食或应激)的惊厥发作;对特定食物厌恶或不耐受;频繁发作的呕吐和脱水;家族中有上述类似病史或曾有过新生儿不明原因死亡史者[

１０]

４．２　遗传代谢性癫痫的实验室检查

.血常规、血电解质、血糖、血氨和血乳酸等常规检测可排除某些常见疾病,如低糖血症、电解质紊乱

和中枢神经系统感染(必要时行腰椎穿刺)[２０]

氨血症可见于UCDs和有机酸血症[２

１]

.高可见于线粒体病和有机酸血症,惊厥发作本身也可.乳酸增高致一过性血乳酸增高,若抽搐停止后仍持续升高,则高度怀疑１~癫痫者应尽早行遗传代谢病筛查IEM[２２]

.[

２３Ｇ疑似遗传代谢性２h血乳酸

２４]

需检测脑脊液中的氨基酸(如甘氨酸脑病.部分代谢病)、(葡萄糖

如G其他的检查方法如酶活性LUT１ＧDS)、甲基四氢叶酸(如脑叶酸缺乏症(葡萄糖脑苷脂酶与

)等.GMOAUCHER)以及单一基因检测(A型MoCD与

可行全外显子测序CS１基因)都有助疾病的诊断.如仍诊断不清,[

２５

]４．３　遗传代谢性癫痫脑电图检查

.脑电图与癫痫表型相关,若早期肌阵挛脑病患

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磷酸吡哆醛反应性癫痫、PDE、SOD、MoCD等IEM

可能;伴高度失律脑电图的IEM则考虑丝氨酸合成４．４　遗传代谢性癫痫颅脑影像学检查

颅脑MR脑室I可出现双侧对称的脑白质异常、扩大、脑沟脑回加深或双侧苍白球异常,部分有脑干

２６]２７]

,.磁共振波谱等多部位病灶[也可显示正常[

儿的脑电图出现暴发抑制时要考虑甘氨酸脑病、

、有机酸血症、IEM有苯丙酮尿症、UCDsPDE、BTD

缺乏症等,以下就部分疾病进行分述.苯丙酮尿症:)给予低苯丙氨酸(饮食,补充四氢生物喋呤、糖Phe

３５]

.U:巨肽[急性期蛋白质摄入,保证能量CDs

缺陷、MENKES病等.

供应,以高糖为溶媒快速静滴精氨酸(精氨酸血症禁,用)补充左旋肉碱,如血氨仍控制不佳,需透析;病情稳定后根据患儿生长发育及血氨控制水平,调整蛋白质摄入量,并口服苯甲酸钠、苯丁酸钠、精氨酸、

]３６

;左卡尼汀等[高氨血症仍不能控制,请肝移植科]３７

.有机酸血症:评估是否行肝移植[急性期以补液

)分析(是一种中枢神经系统代谢物浓度的影MRS像检测方法,甘氨酸峰值升高提示甘氨酸脑病,乳酸峰值升高提示丙酮酸代谢障碍和线粒体病,肌酸峰值下降提示．５　遗传代谢性癫痫的诊断程序

CDS[２

８]

.以上异常对临床有诊断价值.根据临床表现和血常规、血糖、血电解质、血气分析等结果做出临床疑似诊断;再行串联质谱法检测血液氨基酸、肉碱,以及气相色谱质谱法检测尿液有机酸的遗传代谢病筛查;部分疾病需要进行酶Ｇ活性或长链脂肪酸等特殊检查;最终需要基因检查

确诊[

２９Ｇ３１]

.　遗传代谢性癫痫的治疗

疑似遗传代谢性癫痫时,检查与治疗应同时进行,注意应在治疗前留取样本进行遗传代谢病的筛

查[２３

]遗传代谢性癫痫,诊断仍不明,应行特异性靶向治疗确者,行基因检测..

一旦确诊为

．１　早期治疗及诊断性治疗

抗癫痫药物(或无效.选择)对此类频繁惊厥者效果差尤应A注EADE意sD时s,除考虑发作类型和儿童所处状态外,:丙戊酸钠(体病

[３２]

V禁用于线粒酮症高甘;V氨PA可提高血甘氨酸的水平PA),不适用于非酸血症[１８]

运,GLUT１ＧDS儿童应避免使用;苯巴比妥[３

３能]

抑制葡萄糖转当检验结果提示毒性代谢物在体内积聚时.,应

尽快降低其在体内的浓度.如血氨增高,应蛋白质摄入,静脉补充能量减少机体负氮平衡,同时用降氨药如精氨酸(精氨酸血症禁用)、左卡尼汀等,必要时行腹膜透析、血浆置换.

当患儿为早期肌阵挛癫痫性脑病伴脑电图暴发抑制时,提示注维生素B６

PDE可能,

需在脑电图监测下静脉滴[３]控制发作及相关脑病１００mg(,最大不超改善脑电图５００.

mg)４

,可迅速．２　靶向治疗

获得遗传代谢病筛查和基因检测报告结果后,根据疾病调整治疗方案.目前伴有癫痫的可治疗的

纠酸为主,同时蛋白质摄入,供足热卡,必要时需腹膜透析、血滤或血透清除毒物;药物治疗予口服左旋肉碱,伴同型半胱氨酸血症者可以肌注维生素

B１２酸、;

苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉长期治疗包括控制饮食,使用不含亮氨酸,口服左旋肉碱、缬氨等;维生素素B１２,

一般不需要严格蛋白质摄入B１２反应型甲基丙二酸血症可肌注维生[３８

]乳酸血症者应补充辅酶;合并高１Q１０].PDE:口服维生素B６

２５~３０－１－１[１４

日００m剂量g

/mg不d,􀅰kg􀅰d,新生儿用量可以高达应长该期超大剂过量应用易[３致４

]周围神经病,故每HLCSD:对口服生[物５素００均m有g良口服甜菜碱可明显改善预后.FR好.缺乏症效BT果D,缺乏症和H:

L患儿早期CSD通

常需要较高的剂量３９

].MTH出现永久性神经损伤之前予静注环吡喃蝶呤单磷酸A型MoCD:

在患儿有较好疗效.

６　遗传代谢性癫痫的预后

遗传代谢性癫痫的预后与疾病的类型及诊治是否及时有关系.部分遗传代谢病例如苯丙酮尿症、GLUT１ＧDS等通过病因治疗或生酮饮食,

癫痫发作即可控制,预后较好,但错过早期治疗时机则会造成

不可逆的神经系统损伤[

４０]

氨酸脑病,即使早期治疗,预后仍差.个别代.谢大部分遗传代病如重症甘谢性癫痫目前尚无特效治疗方法,只能对症治疗,预后不良.

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