圄匾处型堂筮查!!!!笙!旦筮塑鲞筮!塑!!坚!尘!!!!』型坐!!!!!!垡!型垒世!;!!!:塑!:塑,塑!:堡。231‘・论著・特利加压素对肝硬化患者肝部分切除术后肝肾功能保护作用的效果分析胡洪涛任浩唐哲8【摘要】万仁瑞李向阳吴阳赵永福目的探讨特利加压素对肝硬化患者肝部分切除术后肝肾功能保护作用的临床疗效。方法通过对57例行非规则性肝切除术的原发性肝癌合并肝硬化患者的临床资料进行分析,按照其手术后是否应用特利加压素,将其分为试验组(A组)27例和对照组(B组)30例,试验组术后当天开始应用特利加压素,对照组术后不使用特利加压素,观察两组手术前后肝功能指标(ALT、AST、TB)、腹腔引流液、尿量及肾功能指标(Cr、BUN)的变化。结果与术后第1天比较,两组患者术后第3、5、7天血ALT、AST及腹腔引流液均有显著降低(P<0.05),尿量均有显著增加(P<0.05),术后第7天肌酐均显著降低(P<0.05),但对照组上述观察指标改善不如试验组明显。组间比较,试验组患者的血ALT于术后第5天、第7大明显低于对照组,分别为(144.9±76.3)U/L、(100.5±61.5)U/L和(267.2±91.2)U/L、(199.3±70.5)U/L,差异均有统计学意义(P<0.05),试验组术后第3、5、7天AST(211.1±99.8)U/L、(80.4±54.6)U/L、(50.6±46.5)U/L、尿素氮(6.6±1.9)mmoL/L、(6.5±1.7)mmol/L、(6.3±2.1)mmol/L、肌酐(74.3±10.9)斗mol/L、(71.5±8.9)p.,mol/L、(58.7±4.1)p。mol/L、腹腔引流液(247.6±60.3)ml、(58.8±54.3)m1、(40.2±31.8)ml低于对照组AST(298.7±131.2)U/L、(201.1±93.4)U/L、(114.7±70.3)U/L、尿素氮(7.34-1.9)mmol/L、(7.2±1.8)mmoUL、(7.1±1.7)mmoUL、肌酐(79.54-15,1)肛moL/L、(76.94-16.2)斗moL/L、(69.4±11.4)txmol/L、腹腔引流液(275.2±88.1)ml、(191.74-71.6)ml、(93.2±50.2)ml,尿量(2232.34-409.8)ml、(2270.54-395.8)ml、(2179.04-301.4)ml多于对照组尿量(19214-510.4)ml、(2019。l±411.2)ml、(1978.7±323.7)ml,两组之间差异均有统计学意义(P<0.05)。试验组有2例(7.4%)患者并发肝肾功能不全、肝肾综合征等并发症,而对照组有11例(36.7%)。结论应用特利加压素对肝硬化肝部分切除术患者的肝。肾功能有一定的保护作用,并可减少术后腹腔积液及预防肝肾综合征的发生。【关键词】肝切除术;肝硬化;肝功能不全;特利加压素基金项目:河南省教育厅科技研究重点项目(13A32041)EffectofterlipressinpatientsundergoingWanRenrui,LiFirstonhepaticandrenalfunctionincirrhoticHuHongtao,RenHa。,TangZheof4,hepatectomyUniversi0,theKe3LaboratooXiangyang,Wu玩昭,ZhaoYo.rJu.DepartmentofZhengzhollHepatobiliar)PancreaticSurger).AffiliatedHospitalEⅡDigestiveOrganTramplantation(gHelnanPrm:ince,ZhengzhOU450052,ChinaCorrespomtingattthor:TangZhe,Email:tang.zhe@126.corn【Abstract】0bjectivepatientsatectomyToinvestigatetheeffectofterlipressin011hepaticandrenalfunctionincirrhoticundergoinghepatectomy.MethodsAanlyzetheclinicaldataof57patientsfollowingirregularhep—toforhepatocellularcarcinomawithcirrhosis,accordingwerewhetheruseterlipressinornot"afteropera—tion,whichdividedintoterlipressingroup(Agroup,n=27)andcontrolgroup(Bgroup,n=30).Liverfunctionparanleters(ALT,AST,TB),ascites,urinevolumeandrenalfunctionparameters(Cr,DOI:103760/ema.j.issn.1673—4203.2016.04.005作者单位:450052郑州,郑州大学第一附属医院肝胆胰外科河南省消化器官移植重点实验窒通信作者:唐哲,Email:tangzhe@】26.conl万方数据圈匾处型堂苤壹!!!!至!旦筮塑鲞箜!塑BUN)preoperativelyandday(POD)1,3,5and7wereon!!!!!!坐塑!!』业塑型堕!!!g!型垒四!垫!!:∑!!:箜:丛!:!onpostoperativecomparedbetweenthetwogruops.ResultsPOD3,5,7wereComparedwiththoseofPOD1,thelevelsofALT,ASTandascitestwosignificantlyloweringroups(P<0.05),urinevolumeismorewassignificantlyincreased(P<0.05),CrofPOD7wassignificantlyloweron(P<0.05),butitremarkableingroupAthangroupB.ThelevelsofALTinterlipressingroupPOD5,7were(144.9±76.3)U/L,(100.5±61.5)U/L,whichwerelowerthanthoseof(267.2±91.2)U/L,(199.3±70.5)U/Lpressinincontrolgroup.OnPOD3,5,7,thelevelsofAST,BUN,Crandperitonealfluidinterli—group,whichwererespectively(211.1±99.8)U/I..(80.4±54.6)U/L,(50.64-46.5)U/L,(6.6±1.9)nunol/L,(6.5±1.7)ramot/l。,(6.3±2.1)nunol/L,(74.3±10.9)斗mol/L,(71.5±8.9)ixmol/L,(58.7±4.1)p,mol/L,(247.6±60.3)ml,(58.8±54.3)ml,(40.2±31.8)ml,weresignificantlylowerthanthoseincontrolgroupwhichwel'e(298.74-131,2)U/L,(201.14-93.4)U/L,(114.74-70.3)U/L,(7.3±1.9)mmol/L,(7.2±1.8)mmol/L,(7.1±1.7)mmol/L,(79.5±15.1)ixrno//L,(76.9±16.2)p.mol/L,(69.4±11.4)IxmolJL,(275.2±88.1)ml,(191.7±71.6)Inl,(93.2±50.2)m1.while(2232.3±409.8)ml,(2270.5±395.8)nd,(2179.0±301.4)mlwasurinethatvolumeofmuchmorethanof(1921±510.4)ml,(2019.1±411.2)rrd,(1978.7±323.7)瑚inwerethecontrolgroup,thedifferencesinthetwogroupsstatisticallysignificant(P<O.05).Therewere11(36.7%)patientswithhepaticandrenaldysfunctionandhepatorenalsyndrome'afteroperationingroupB.whileonly2(7.4%)patientsingroupA.ConclusionsuseTheofterlipressin'afterpartialliverresectionhascanaprote(!tiveeffectonhepaticandrenalfunctioninpatientswithcirrhosis,andreducepostoperativeascitesandpreventhepatorenalsyndrome.cirrhosis;Hepaticinsufficiency;Terlipressin【Keywords】Hepatectomy;LiverFundprogram:MajorProgramforScienceandTechnologyResearchofHe’nanEducationDepartment(13A32041)我国是肝病大国,全球因肝癌死亡的患者约有一半在中同,而中国肝癌人群的一大特点是约有80%以上患者合并有基础肝病(肝硬化)【1j,而肝硬化的严重程度是制约术后患者恢复的关键因素,手术切除的最大危险是剩余肝脏的失代偿或肝脏衰竭,最常见的并发症为出血、胆漏、腹水、肝肾功能不全甚至肝肾综合征。2J。肝硬化引起内脏m管扩张,使有效循环血容量不足,反射性激活交感神经系统(Sympatheticnervous属医院收治的符合以下入选标准的原发性肝癌合并肝硬化患者57例。患者入选标准:(1)患者全身状况可以耐受手术,一般情况良好,无明显心、肺、脑、肾等重要器官器质性病变;(2)巴塞罗那肝癌分期为A期或B期(单发肿瘤,直径为5~7cm;多发肿瘤,数目≤3个,单个直径≤3cm);(3)手术方式为非规则性肝切除术;(4)术后病理证实为肝细胞肝癌,切缘阴性;(5)术前患者均为轻度腹水,肝功能Child—Pugh为B级;(6)术前肾功能正常。排除标准:(1)糖尿病、高血压患者;(2)有基础肾病或嗣手术期使用过肾毒性药物者;(3)术后出现腹腔出血、胆漏、腹腔感染者。按照其手术后是否应用特利加压素,将其分为试验组(A组)27例和对照组(B组)30例。1.2术后治疗方法试验组所有患者术后当天开始应用特利加压素,1mg/8system,SNS)及肾素-血管紧张素-醛同酮系统(Renin—angiotensin—aldosteronesystem,RAAS),m流重新分布,导致肝。肾等重要内脏器官缺血并引起功能障碍。特利加压素(Terlipressin,t-GLVP)是一种人T合成的血管加压素类似物,在体内可缓慢的转化为有活性的赖氨酸加压素,与血管平滑肌Via受体结合发挥作用,可改变肝硬化的异常IIIL流动力学,改善重要脏器的灌注,已成为治疗肝肾综合iIP。、肝硬化腹水一J、肝移植同手术期一J、胃底食管静脉曲张出血∞o等的重要药物。然而,特利加压素对肝硬化肝部分切除术患者肝肾功能的保护作用、预防肝肾综合征及减少术后腹水产生的临床研究较少。因此,本研究通过分书fr57例行手术切除的原发性肝癌合并肝硬化患者的临床资料,探讨肝切除术后特利加压素在肝肾功能保护作用、预防肝肾综合征、减少腹水方面的疗效。1资料与方法1.1一般资料收集2012年9月一2014年9月郑州大学第一附h溶解稀释至100ml的0.9%氯化钠溶液中微量泵泵人,连续使用5d或直至肌酐、尿量恢复至正常水平,最长不超过2周,根据患者病情调整剂量,最大量不超过12mg/d ̄6j。对照组不使用特利加压素,对于出现少尿或肾功能不全的患者12’7I,在确保InL容量足够的情况下,使用小剂量多巴胺泵2~5¨g・kg~・rain‘1联合速尿泵20~120mg/d,如果连续使用2d肾功能仍不能改善,尿量不增加,在排除使用肾毒性药物、原发性肾病等因素下,考虑并发万方数据国匾处型堂苤查:!!!生!旦箜塑鲞笠!翅!!!!!!生!!!!』业!!!!鲢!!垡!翌垒世!!!!!:!巫:塑:盟!:!・233・肝肾综合征。7l,加用特利加压素治疗。两组患者其他药物治疗如抗生素、保肝、护胃、白蛋白应用、营养支持等均相同。1.3评价指标两组患者均于术前1天及术后的第1、3、5、7天晨起空腹时采取静脉血,检测肝肾功能,观察丙氨酸氨基转移酶(Alanineaminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(Aspartatetransaminase,AST)、总胆红素(Totalbilimbin,‘I'BIL)、肌酐(Creatinine,Cr)、血尿素氮(Bloodureanitrogen,BUN)、腹腔引流液、尿量的变化。1.4统计学方法应用SPSS17.0进行统计分析。计量资料采用均数±标准差(元±s)表示,两组间比较采用t检验,术前、术后比较采用配对t检验。计数资料采用频数表示,组间比较采用,检验。P<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组患者临床资料比较两组患者一般资料、术前血红蛋白(Hemoglobin,Hb)、血小板(Platelet,Plt)、国际标准化比值(Interna.tionalnormalizedratio,INR)和血清白蛋白(Albumin,ALB)、肝肿瘤大小及数目、手术时间、肝门阻断时问、术中出血量等差异无统计学意义(P>0.05,表1)表1两组患者临床资料比较(i±s)注:A组:试验组:B组:对照组。Hb:血红蛋白;Pit:lilt小板;门.INR:凝血酶原时间国际标准化比值;ALB:血清白蛋白。2.2两组患者术后治疗情况试验组27例患者中26例患者使用特币JJJJIJ压素5d(3mg/d);1例因尿少使用7d且在术后第6天加万方数据量至6mg/d;使用过程中均未出现明显药物不良反应。对照组术后有5例因出现不同程度的尿量减少,给予加用多巴胺和速尿泵,剂量依据尿量调整,2例使用5d,其余3例均超过5d,且术后第6天加用特利加压素6mg/d。其余用药两组相同。2.3两组患者术前、术后肝肾功能、尿量及腹腔引流液比较两组患者术前、术后肝肾功能、尿量及腹腔引流液比较结果见表2、3。术前两组各观察指标差异无统计学意义(P>0.05);组间比较,试验组患者的血ALT于术后第5天、第7天明显低于对照组(P<0.05),AST、尿素氮、肌酐及腹腔引流液于术后第3、5、7天明显低于对照组(P<0.05),尿量于术后第3、5、7天明显多于对照组(P<0.05),术后两组患者血清胆红素差异无统计学意义(P>0.05)。与术后第1天比较,两组患者术后第3、5、7天血ALT、AST及腹腔引流液均有显著降低(P<0.05),尿量均有显著增加(P<0.05),术后第7天肌酐均显著降低(P<0.05),但对照组上述观察指标不如试验组改善明显;术后两组患者胆色素同期比较差异无统计学意义(P>0.05)。2.4两组患者术后恢复情况术后应用特利加压素组患者中有1例(3.7%)出现少尿,通过延长用药时问和增加用药剂量后,少尿症状得到改善,无一例术后并发肝肾综合征,有2例(7.4%)出现顽固性腹水、肝性脑病等肝功能严重不全症状;对照组术后有5例(16.7%)患者出现不同程度的少尿症状,经扩容、速尿等积极治疗后2例有所改善,其中3例(10%)术后并发肝肾综合征,经加用特利加压素治疗后肝肾功能均缓慢恢复,有8例(26.7%)出现顽固性腹水、肝性脑病等肝功能严重不全症状。特利加压素组患者有2例(7.4%)患者出现肝肾功能不全、肝肾综合征等并发症,而对照组有11例(36.7%)患者出现上述并发症,差异有统计学意义(P<0.05)。3讨论在我国,原发性肝癌患者多合并肝硬化,肝切除术是根治原发性肝癌唯一的治疗手段,但肝脏的硬化程度是制约肝切除术后患者恢复的关键因素,并且肝硬化患者都存在一定程度的门脉高压以及严重的肝功能不良,因此肝切除术后容易产生腹水、小肝综合征,甚至引发肝脏衰竭和肝肾综合征,严重影响患者的预后。任祖海等¨。的研究显示,特利加压素对肝大部分切除术后小体积肝功能有保护作用,可预防肝功能进行性损害,改善预后。。234・垦匾丛型堂苤查!!!!至!旦笠箜鲞箜!塑!!!!竺生!!!!』!!塑!!丛!!竖!翌垒四!!!!i:y!!:箜:盟!:!表2两组患者手术前后肝功能指标的比较(孟±s)注:A组:试验组;B组:对照组。与术后第1天相比,“P<0.05;与B组相比,“P<0.05。ALT:丙氨酸氨基转移酶;AST:天门冬氨酸氨基转移酶;TBIL:总胆红素:表3两组患者手术前后肾功能指标、尿量及腹腔引流液的比较(x±s)注:A组:试验组;B组:对照组。与术后第1天相比,。P<0.05;与B组相比,“P<0.05。一:无腹腔引流液。BUN:血尿素氮;Cr:肌酐。肝硬化时内脏器官典型的病理生理改变为门脉高压症、侧支循环形成和内脏高动力循环综合征,j。研究表明,内脏血管的扩张是高血流动力循环状态形成的最关键的因素。1…,目前关于血管扩张的确切机制仍不清楚,可能与循环中的舒血管活性物质增多有关,其中发挥主要作用的舒血管物质包括NO、降钙素基因相关肽(Calcitoningene—relatedpeptide,CGRP)、endothelialgrowthfactor,肝功能有一定的保护作用,且可减少腹水的产生。其作用机制可能为:(1)特利加压素通过与血管平滑肌上的VIa受体结合,一方面直接诱导内脏动脉血管收缩;另一方面通过抑制NO产生,引起内脏血管收缩,使内脏循环血量减少‘15j,从而降低门脉压力,减少肝切除术后残肝高灌注状态,起到保护肝功能的作用,同时也减少了腹水的形成。(2)特利加压素通过介导内脏和全身血管收缩,使得内脏血流重新分布,。肾脏血管内皮生长因子(VascularVEGF)、CO等。11I。肝硬化患者肝切除术后由于门脉高压、内脏高动力循环的存在使得切除后的残肝处于血流高灌注状态,会引起肝细胞的灌注损伤,引发肝功能不全 ̄l2I。降低门脉压力,减少门静脉血流对于肝切除术后避免肝细胞血流灌注损伤有一定的意义。有动物实验报道在肝切除术后早期,特利加压素可明显降低门静脉压力及血流,从而保护肝功能,降低病死率。13I。李民和熊俊【。4o研究显示,特利加压素可有效控制肝癌肝切除术后腹腔积液的形成。本研究发现,肝切除术后应用特利加压素组,术后第5、7天ALT明显低于对照组,术后第3、5、7天AST及腹腔引流液明显低于对照组,且试验组术后第3、5、7天ALT、AST及腹腔引流液较术后第1天改善程度比对照组明显,提示特利加压素对肝硬化患者肝切除术后灌注增加,抑制RASS、SNS系统,使血浆中肾素、醛同酮等血管活性物质的浓度降低,增加了肾脏钠、水的排泄,改善门静脉高压症血流高动力循环,减少了内脏血流量,使门静脉压力下降。1…。此外,Rajekar和Chawla【"o认为特利加压素降低门静脉压力可能还与其降低了血管收缩活性物质的敏感性有关。肝硬化时扩血管和缩血管作用的失衡,造成血管阻力和血流的异常分布,肾脏就是血管明显低灌注的区域,而肝切除术后这种缺血状态会进一步加重,极易引起肾功能不全,甚至肝肾综合征。且肝肾综合征时发生的肾功能不全为功能性,对扩容及利尿效果差,预后不佳一J。特利加压素通过选择性收缩内脏血管,可改变血流分布,抑制RAAS、SNS系统,增加肾脏血流灌注。此外,其缺血相关不良反应小且减药后可万方数据国匝之!:型堂苤盍!!!!生!旦箜兰!鲞箜!塑!!!!婴生!!!!』!!坚!!!生坠里翌型垒四!!!!!:№!:塑:№:!‘235‘消失。18I,临床使用安全。Krag等。19。研究表明,对于没有肝。肾综合征的肝硬化患者,特利加压素同样可以降低肝动脉和肾动脉阻力,改善肾功能。国内也有研究表明肝硬化患者肝切除术后应用特利加压素可保护肝肾功能,减少肝。肾综合征的发生‘2…。本研究中,我们观察到应用特利加压素组术后第3、5、7天尿素、肌酐明显低于对照组,尿量明显多于对照组,且试验组无患者发生肝肾综合征,而对照组有3例术后并发肝肾综合征,经加用特利加压素治疗后肝肾功能均缓慢恢复,提示特利加压素对肝硬化患者肝切除术后肾功能也有一定的保护作用,且可增加肾脏灌注量,预防和治疗肝肾综合征。综上所述,对于原发性肝癌合并肝硬化的患者行肝切除术,术后大多会出现一过性肝功能不全,甚至肾功能不全、肝肾综合征等,其中不可避免的存在麻醉、手术创伤、肝门阻断肝脏缺血再灌注损伤、术中失血等因素的影响,但肝硬化门脉高压导致的循环障碍、肾灌注不足等病理生理改变也不可忽视,因此,我们认为应用特利加压素在一定程度上可改善肝硬化肝切除术后患者的肝肾功能,减少腹水的形成,预防肝肾综合征的发生。参考文献吴伟慎.乙型和丙型病毒性肝炎及相关肝细胞癌的流行现况[J].职业与健康,2014,30(19):2818—2820,2825.[2]IshiiM,MizuguchiT,HaradaK,eta1.Comprehensivereviewofpost・・liverresectionsurgicalcomplicationsandanewuniversalclas・-sificationandgradingsystem[J].WorldJHepatol,2014,6(10):745—751.DOI:10.4254/wjh.v6.ilO.745.[3]LenzK,BuderR,KapunL,eta1.Treatmentandmanagementofasci—tesandhepatorenalsyndrome:anupdate[J].TherapAdvGastroen—terol,2015,8(2):83—100.DOI:10.1177/1756283X14564673.[4]FayedN,Re'atEK,YasseinTE,eta1.Effectofperioperativeter-lipressininfusiononsystemic,hepatic,andrenalhemodynamicsduringlivingdonorlivertransplantation[J].CritCare,2013,28(5):775—782.DOI:10.1016/j.jcre.2013.02.016.[5]RahimiRS,GuntipalliP,RoekeyDC.Worldwidepracticesforpharmacologictherapyinesophagealvaricealhemorrhage[J].ScandJGastroenterol,2014,49(2):131-137.DOI:10.3109/00365521.2013.850736[6]MaganAA,KhalilAA,AhmedMH.Terlipressinandhepatorenalsyndrome:whatisimportantfornephrologistsandhepatologists[J].WorldJGastroenterol,2010,16(41):5139—5147.万方数据[7]EgerodIsraelsenM,GluudLL,KragA.Aeutekidneyinjuryandhepatorenalsyndromeincirrhosis[J].JGastroentern[Hepatol,2015.30(2):236—243.DOI:10.1111/jgh.12709.[8]任祖海,叶启发,余伟平,等.terlipressin对肝大部切除术后早期小体积肝功能保护机制的研究[J].中国普通外科杂志,2010.19(7):756—762.[9]PiscagliaF,ZironiG,GaianiS,eta1.Systemicandsplanchniche—modynamiechangesafterlivertransplantationforcirrhosis:along—termprospectivestudy[J].Hepatology,1999,30(1):58-64.[10]叶乐驰,张肩瑜.门静脉高压症内脏血管扩张机制的研究进展[J].国际外科学杂志,2006,33(1):7.11.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673—4203.2006.01.003.GattaA,BolognesiM,MerkelC.Vasoactivefactorsandhemody-namicmechanismsinthepathophysiologyofpoaalhypertensionincirrhosis[J].MolAspectsMed,2008,29(1/2):119-129.[12]EshkenazyR,DreznikY,LahatE,eta1.Smallforsizeliverrein-nantfollowingresection:preventionandmanagement[J].Hepato-biliarySurgNutr,2014,3(5):303—312.DOI:10.3978/j.issn.2304—3881.2014.09.08.[13]RenZ.XuY,ZhuS.Theeffeclofterlipressinonhepatichemody—namicsinsmall—fi)r-sizelivers[J].Hepatogastroenterology,2012,59(113):208—211.DOI:10.5754/hgell288.[14]李民,熊俊.特利加压素控制肝癌肝切除术后腹腔积液形成的前瞻性研究[J].中华消化外科杂志,2012,1l(6):518.521.DOI:10.3760/ema.j.issn.1673—9752.2012.06.007.[15]UminoT,KuasnoE,MutoS,eta1.AVPinhabitsLPS—andIL一1beta-stimulatedNOandcGMPviaV1receptorinculturedratme-sangialcells[J].AmJPhysM,1999,276(3Pt2):F433—441.[16]NaraharaY,KallazawaH,TakiY,eta1.Efeectsofterlipressinonsystemic,hepaticandrenalhemodynamiesinpatientswithcirrhosis[J].JGastroenterolHepatol,2009,24(11):1791—1797.DOI:10.1ll1/j.1440-1746.2009.05873.x.[17]RajekarH,ChawlaY.Terlipressininhepatorenalsyndrome:Evi-denceforpresentindications[J].JGastroenterolHepatol,2011,1(26):109一114.DOI:10.11ll/j.1440一1746.2010.06583.x.[18]NaraharaY,KanazawaH,SakamotoC,eta1.Theefficacyandsafe—tyofterlipressinandalbumininpatientswithtype1hepatorenalsyn-drome:amuhicenter,open—label,exph)rativestudy[J].Gastroen—terol,2012,47(3):313—320.D01:10.1007/s00535一oll-0485—8.[19]KragA,MoilerS,HenrikseNJ,eta1.Terlipressinimprovesrenalfunctioninpatientswithcirrhosisandasciteswithouthepatorenalsyndrome[J].Hepatology,2007,46(6):1863—1871.[20]孙平,杨勇,郑启吕,等.特利加压素对肝切除术后患者肝肾功能的影响[J].华中科技大学学报(医学版),2013,42(6):715-717.DOt:10.3870/j.issn.1672—0741.2013.06.020.(收稿日期:2016-01.22)