活性银离子胶体抗菌剂及其制备方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 111407776 A(43)申请公布日 2020.07.14

(21)申请号 202010245296.9(22)申请日 2020.03.31

(71)申请人 盐城市汇信复康生物科技发展有限

公司

地址 224001 江苏省盐城市亭湖区太湖路

99号4栋2楼(72)发明人 汪健　

(74)专利代理机构 南京业腾知识产权代理事务

所(特殊普通合伙) 32321

代理人 马威(51)Int.Cl.

A61K 33/38(2006.01)A61K 9/70(2006.01)A61K 47/04(2006.01)A61P 17/02(2006.01)

权利要求书1页 说明书6页

A61P 31/04(2006.01)

CN 111407776 A()发明名称

活性银离子胶体抗菌剂及其制备方法(57)摘要

本发明活性银离子胶体抗菌剂，适用于对人体体表面的感染控制、促进创面愈合，并且还涉及该活性银离子胶体抗菌剂的制备方法，属于医疗外科用药技术领域。其所形成的成品液剂中包含：活性银离子粉体、海藻酸钠、二元酸、渗透剂、酒石酸、纯化水。优点之一，在配方中采用了具有渗透效果的稳定剂，能渗透到创面深层组织，将深层部位的细菌和内毒素杀灭，并将坏死组织、脓块、血块松动化解排出体外，有助于缩短创面愈合时间；之二，长时间使用，不会形成明显药膜和产生抗药性，可有效地缩短治疗周期；之三，对患者无任何副作用并且产品无异味、无致敏；之四，方法工艺步骤少，条件不苛刻，能适应量产化要求。

CN 111407776 A

权　利　要　求　书

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1.活性银离子胶体抗菌剂，其特征在于其所形成的成品液剂中包含：活性银离子粉体、海藻酸钠、二元酸、渗透剂、酒石酸、纯化水。

2.根据权利要求1所述的活性银离子胶体抗菌剂，其特征在于所述的二元酸为磷酸、柠檬酸中的任意一种；所述的渗透剂为经过稳定性处理后的过氧化氢(H2O2)、所述的纯水为去离子水、蒸馏水中的任意一种；所述的海藻酸钠为医用。

3.根据权利要求1所述的活性银离子胶体抗菌剂，其特征在于所述的酒石酸为试剂级的酒石酸。

4.根据权利要求2所述的活性银离子胶体抗菌剂，其特征在于所述的磷酸、柠檬酸为试剂级的磷酸、柠檬酸；所述的去离子水、蒸馏水的纯度为0.1-0.16μs/cm。

5.一种如权利要求1所述的活性银离子胶体抗菌剂是制备方法，其特征在于包括以下步骤：

A)将活性银离子粉体加入纯水中搅匀，得到活性银离子粉体液；B)将二元酸加入到活性银离子粉体液中进行酸化处理并调节PH值，得到酸化处理后的活性银离子粉体混合液；

C)将酒石酸加入到纯水中搅拌，得到酒石酸溶液；

D)将酒石酸溶液加入到酸化处理后的活性银离子粉体混合液中搅拌，得到待用液；E)将海藻酸钠粉体加入纯水中加热溶解并搅拌，再加入渗透剂进而搅拌，得到稳定剂；F)将待用液加入到盛有纯水的搅拌容器中搅拌，然后加入稳定剂继续搅拌，并且调节PH值，尔后静置、过滤、灌装，得到成品活性银离子胶体抗菌剂。

6.根据权利要求5所述的活性银离子胶体抗菌剂的制备方法，其特征在于步骤B)中所述

的酸化处理的处理时间为40-60min，所述的PH值为1.5-2。

7.根据权利要求5所述的活性银离子胶体抗菌剂的制备方法，其特征在于步骤C)中所述的搅拌时间为15-40min。

8.根据权利要求5所述的活性银离子胶体抗菌剂的制备方法，其特征在于步骤E)中所述的加热的加热温度为50-60℃，搅拌时间为5-10min，所述的进而搅拌的时间为5-10min。

9.根据权利要求5所述的活性银离子胶体抗菌剂的制备方法，其特征在于步骤F)中所述的搅拌容器中搅拌时间为5-10min，所述的继续搅拌时间为5-10min，所述的调节PH值为3-4。

10.根据权利要求5所述的活性银离子胶体抗菌剂的制备方法，其特征在于步骤F)中所述的静置的静置时间为40-60min，所述的过滤为100目滤网过滤。

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活性银离子胶体抗菌剂及其制备方法

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技术领域

[0001]本发明涉及一种活性银离子胶体抗菌剂，适用于对人体体表面创面的感染控制、促进创面愈合，并且还涉及该活性银离子胶体抗菌剂的制备方法，属于医疗外科用药技术领域。

背景技术

[0002]目前，国内外公认的对诸如由烧、烫伤以及开放性创面之类的情形而引起的创面感染用药主要为磺胺嘧啶银霜(又称软膏)或悬剂，其有效成分除了磺胺嘧啶外，主要是银，该药被广泛应用于临床。但是，在临床应用中还暴露有以下欠缺：一是由于这种药物不具有渗透性，故难以对创面深层部位的细菌进行有效杀灭，且易在表明形成明显的药膜，导致创面愈合时间冗长；二是创面坏死组织及脓块、血块不能及时排出，影响创面愈合；三是具有强烈的刺激性气味，易使患者产生忌厌现象。上述欠缺俱由中国上海第二军医大学附属长海医院烧伤科的临床应用例所佐证。[0003]申请人进行了检索，在所检取的文献中：中国专利授权公告号CN1090905C推荐有强力杀菌消毒剂、CN1134213C介绍有含银杀菌剂的制备方法、CN1110557A披露有银软膏。上述三篇专利技术方案中，前二篇属非医疗临床用的消毒液范畴，用于人们日常生活中对器具如餐具、浴具等的消毒、灭菌以及对肌肤的清洁、杀菌(CN1262101A)，不适用于对诸如由烧伤、烫伤、开放性创面及人体体表创面的感染控治。而第三篇文献(CN1110557A)属于创伤性治疗用外科用药中具有疗效而一直占有举足轻重之地位，劣则为引起患者局部或全身的过敏反应频繁、耐药菌株日益增加、有刺激味、对人体表皮细胞生长会产生抑制作用、对肾功能有不良影响。然而，该专利技术方案也存在有不足，首先，对于创面深层部位的治疗效果不理想，因为它如同磺胺嘧啶银霜那样不具有渗透性；其次，配方原料成份多；介绍的加工工艺条件苛刻。

发明内容

[0004]本发明的任务是要提供一种对创面深层部位具有优异的渗透性而籍以缩短创面愈合时间和改善创面愈合效果的、对患者不会产生不良反应且无刺激、无异味、无致敏的活性银离子胶体抗菌剂。

[0005]本发明的任务还在于提供一种活性银离子胶体抗菌剂的制备方法，该方法工艺步骤简洁、制备条件不苛刻、能保障工业化量产要求。[0006]本发明的任务是这样来完成的，一种活性银离子胶体抗菌剂，其所形成的成品液剂中包含：活性银离子粉体、海藻酸钠、二元酸、渗透剂、酒石酸、余为纯化水。[0007]本发明所述的二元酸为磷酸、柠檬酸中是任意一种；所述的渗透剂为经过稳定性处理后的过氧化氢(H2O2)、所述的纯水为离子水、蒸馏水中的任意一种；所述的海藻酸钠为医用海藻酸钠。

[0008]本发明所述的酒石酸为试剂级的酒石酸。

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本发明所述的磷酸、柠檬酸为试剂级的磷酸、柠檬酸；所述的去离子水、蒸馏水的

纯度为0.1-0.16μs/cm。

[0010]本发明提供的活性银离子胶体抗菌剂的制备方法包括以下步骤：[0011]A)将活性银离子粉体加入纯水中搅匀，得到活性银离子粉体液；[0012]B)将二元酸加入到活性银离子粉体液中进行酸化处理并调节PH值，得到酸化处理后的活性银离子粉体混合液；

[0013]C)将酒石酸加入到纯水中搅拌，得到酒石酸溶液；

[0014]D)将酒石酸溶液加入到酸化处理后的活性银离子粉体混合液中搅匀，得到待用液；

[0015]E)将海藻酸钠加入纯水中加热溶解并搅拌，再加入渗透剂进而搅拌，得到稳定剂；[0016]F)将待用液加入到盛有纯水的搅拌容器中搅拌，然后加入稳定剂继续搅拌，并且调节PH值，尔后静置、过滤、灌装，得到成品活性银离子胶体抗菌剂。[0017]在本发明的一个实施例中，步骤B)中所述的酸化处理的处理时间为40-60min，所述的PH值为1.5-2.在本发明的一个实施例中，步骤C)中所述的搅拌时间为15-40min。在本发明的一个实施例中，步骤E)中所述的加热的加热温度为50-60℃，搅拌时间为5-10min，所述的进而搅拌的时间为5-10min。在本发明的一个实施例中，步骤F)中所述的搅拌容器中搅拌的搅拌时间为5-10min，所述的继续搅拌的搅拌时间为5-10min，所述的调节PH值调节至PH3-4.在本发明的又一个实施例中，步骤F)中所述的静置的静置时间为40-60min，所述的过滤为100目滤网过滤。

[0018]本发明所提供的技术方案的优点：之一，在配发中采用了具有渗透效果的稳定剂，能渗透到创面深层组织，将深层部位的细菌和内毒素杀灭，并将坏死组织、脓块、血块松动化解排出体外，有助于缩短创面愈合时间；之二，长时间使用，不会形成明显药膜和产生抗药性，可有效地缩短治疗周期；之三，对患者无任何副作用并且产品无异味、无致敏；之四，方法工艺步骤少，条件不苛刻，能适应量产化要求。[0019]具体实施方法

[0020]通过申请人下面的详细说明，尤其是通过给出的非性的事实例说明将更加有助于理解本发明，并且对本发明的优点和效果会更加清晰。[0021]实施例1：

[0022]A)将由市售购取的例如由国药集团化学试剂有限公司生产、销售的活性银离子粉体加入到并经电导率仪测得的纯度为0.1-0.16μs/cm的去离子水中搅拌均匀，所用容器既可以是聚乙烯塑料容器也可以是不锈钢容器，直至活性银离子粉得以充分溶解，从而得到活性银离子粉体液；

[0023]B)将试剂级的磷酸加入到由A)步骤所得到的活性银离子粉体液中进行酸化处理，酸化处理的时间为30min，调节PH2，得到酸化处理后的活性银离子粉体混合液；[0024]C)将由市售获得的例如由中国上海试剂一厂生产、销售的试剂级的酒石酸加入到纯度同样为0.1-0.16μs/cm的去离子水中搅拌20min，得到酒石酸溶液；

[0025]D)将步骤C)所得到的酒石酸溶液加入到由步骤B)所得到的经酸化处理后的活性银离子粉体混合液中进行搅拌均匀，得到待用液；

[0026]E)将由市售获得的例如由青岛黄海生物制药有限责任公司生产的医用级的海藻

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酸钠加入到去离子水中，在55℃温度下加热溶解并且搅拌5min，再加入浓度为30％的经过稳定性处理后的过氧化氢(H2O2)进而搅拌5min，得到稳定剂；

[0027]F)将由步骤D)所得到的待用液加入到盛有去离子水的搅拌容器中搅拌6min，接着加入由步骤E)所得到的稳定剂，继续搅拌10min，调节PH3.5，调节PH值是采用磷酸进行调节的，然后静置45min，最后用100目尼龙丝过滤网过滤并灌装，得到活性银离子胶体抗菌剂成品。

[0028]上述各步骤所涉及的搅拌速度均以60-100n/min为准。[0029]实施例2：

[0030]A)将由市售购取的例如由国药集团化学试剂有限公司生产、销售的活性银离子粉体加入到并经电导率仪测得的纯度为0.1-0.16μs/cm的蒸馏水中搅拌均匀，所用容器既可以是聚乙烯塑料容器也可以是不锈钢容器，直至活性银离子粉体得以充分溶解，从而得到活性银离子粉体液；

[0031]B)将试剂级的磷酸加入到由A)步骤所得到的活性银离子粉体液中进行酸化处理，酸化处理的时间为18min，调节PH1.8，得到酸化处理后的活性银离子粉体混合液；[0032]C)将由市售获得的例如由中国上海试剂一厂生产、销售的试剂级的酒石酸加入到纯度同样为0.1-0.16μs/cm的蒸馏水中搅拌35min，得到酒石酸溶液；

[0033]D)将步骤C)所得到的酒石酸溶液加入到由步骤B)所得到的经酸化处理后的活性银离子粉体混合液中进行搅拌均匀，得到待用液；

[0034]E)将由市售获得的例如由中国青岛黄海生物制药有限责任公司生产的医用级海藻酸钠加入到去蒸馏水中，在50℃温度下加热溶解并且搅拌8min，再加入浓度为30％的经过稳定性处理后的过氧化氢(H2O2)进而搅拌7min，得到稳定剂；

[0035]F)将由步骤D)所得到的待用液加入到盛有蒸馏水的搅拌容器中搅拌8min，接着加入到由步骤E)所得到的稳定剂，继续搅拌6min，调节PH3.8，调节PH值是采用磷酸进行调节的，然后静置50min，最后用100目尼龙丝过滤网过滤并灌装，得到活性银离子胶体抗菌剂成品。

[0036]实施例3：

[0037]A)将由市售购取的例如由国药集团化学试剂有限公司生产、销售的活性银离子粉体加入到并经电导率仪测得的纯度为0.1-0.16μs/cm的去离子水中搅拌均匀，所用容器既可以是聚乙烯塑料容器也可以是不锈钢容器，直至活性银离子粉体得以充分溶解，从而得到活性银离子粉体液；

[0038]B)将试剂级的柠檬酸加入到由A)步骤所得到的活性银离子粉体液中进行酸化处理，酸化处理的时间为35min，调节PH1.5，得到酸化处理后的活性银离子粉体混合液。[0039]C)将由市售获得的例如由中国上海试剂一厂生产、销售的试剂级的酒石酸加入到纯度同样为0.1-0.16μs/cm的去离子水中搅拌15min，得到酒石酸溶液；

[0040]D)将步骤C)所得到的酒石酸溶液加入到由步骤B)所得到的经酸化处理后的活性银离子粉体混合液中进行搅拌均匀，得到待用液；

[0041]E)将由市售获得的例如由青岛黄海生物制药有限责任公司生产的医用级的海藻酸钠加入到去离子水中，在50℃温度下加热溶解并且搅拌10min，再加入浓度为30％经过稳定处理后的过氧化氢(H2O2)进而搅拌10min，得到稳定剂；

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F)将由步骤D)所得到的待用液加入到盛有去离子水的搅拌容器中搅拌9min，接着

加入由步骤E)所得到的稳定剂，继续搅拌9min，调节PH4，调节PH值是采用柠檬酸进行调节的，然后静置55min，最后用100目尼龙丝过滤网过滤并灌装，得到活性银离子胶体抗菌剂成品。

[0043]实施例4：

[0044]A)将由市售购取的例如由国药集团上海试剂厂生产、销售的活性银离子粉体加入到并经电导率仪测得的纯度为0.1-0.16μs/cm的去离子水中搅拌均匀，所用容器既可以是聚乙烯塑料容器也可以是不锈钢容器，直至活性银离子粉体得以充分溶解，从而得到活性银离子粉体液；

[0045]B)将试剂级的磷酸加入到由A)步骤所得到的活性银离子粉体液中进行酸化处理，酸化处理的时间为38min，调节PH2，得到酸化处理后的活性银离子粉体混合液；[0046]C)将由市售获得的例如由中国上海试剂一厂生产、销售的试剂级的酒石酸加入到纯度同样为0.1-0.16μs/cm的去离子水中搅拌40min，得到酒石酸溶液；

[0047]D)将步骤C)所得到的酒石酸溶液加入到由步骤B)所得到的经酸化处理后活性银离子粉体混合液中进行搅拌均匀，得到待用液；

[0048]E)将由市售获得的例如由青岛黄海生物制药有限责任公司生产的医用级的海藻酸钠加入到去离子水中，在58℃温度下加热溶解并且搅拌6min，再加入浓度为30％经过稳定性处理后的过氧化氢(H2O2)进而搅拌6min，得到稳定剂；

[0049]F)将由步骤D)所得到的待用液加入到盛有去离子水的搅拌容器中搅拌10min，接着加入由步骤E)所得到的稳定剂，继续搅拌5min，调节PH3.6，调节PH值是采用磷酸进行调节的，然后静置60min，最后用100目尼龙丝过滤网过滤并灌装，得到活性银离子胶体抗菌剂成品。

[0050]实施例5：

[0051]A)将由市售购取的例如由国药集团化学试剂有限公司生产、销售的活性银离子粉体加入到并经电导率仪测得的纯度为0.1-0.16μs/cm的去离子水中搅拌均匀，所用容器既可以是聚乙烯塑料容器也可以是不锈钢容器，直至活性银离子粉体得以充分溶解，从而得到活性银离子粉体液；

[0052]B)将试剂的磷酸加入到由A)步骤所得到的活性银离子粉体液中进行酸化处理，酸化处理的时间为40min，调节PH1.5，得到酸化处理后的活性银离子粉体混合液；[0053]C)将由市售获得的例如由中国上海试剂一厂生产、销售的试剂级的酒石酸加入到纯度同样为0.1-0.16μs/cm的去离子水中搅拌15min，得到酒石酸溶液；

[00]D)将步骤C)所得到的酒石酸溶液加入到由步骤B)所得到的经酸化处理后活性银离子粉体混合液中进行搅拌均匀，得到待用液；

[0055]E)将由市售获得的例如由青岛黄海生物制药有限责任公司生产的医用级的海藻酸钠加入到去离子水中，在60℃温度下加热溶解并且搅拌5min，再加入浓度为30％经过稳定性处理后的过氧化氢(H2O2)进而搅拌7min，得到稳定剂；

[0056]F)将由步骤D)所得到的待用液加入到盛有去离子水的搅拌容器中搅拌7min，接着加入由步骤E)所得到的稳定剂，继续搅拌7min，调节PH3.7，调节PH值是采用磷酸进行调节的，然后静置40min，最后用100目尼龙丝过滤网过滤并灌装，得到活性银离子胶体抗菌剂成

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品。

[0057]

由上述实施例1至5所得到的本发明的活性银离子胶体抗菌剂成品(称治疗组)分

别经中国上海第二军医大学附属长海医院烧伤科和江苏省泰州市第一人民医院烧伤科对患者的临床应用，与作为对照的磺胺嘧啶银霜相比具有表1和表2所示的[0058]表1治疗组和对照组创面愈合时间(x±s)

[0059]

[0060][0061]

与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01表2：愈合时间的比较

[0062]

2＝注：与对照组比较1)P＜0.01；P＜0.05.

[00]与对照组比，在烧伤后1周、2周与3周，细菌阳性率明显降低(P＜0.05)。烧伤后残余创面细菌阳性率达100％，以黄金葡萄球菌为主，随治疗时间延长，细菌阳性率总体下降(P＜0.05)。通过细菌菌种鉴定表明，本发明的银胶体抗菌液对绿脓杆菌、大肠杆菌及金黄色葡萄球菌均由抑制作用。而且治疗组病例未发现局部及全身不良反应，血尿常规和肝肾功能未见有异常。[0065]由上可知，本发明所提供活性银离子胶体抗菌剂由于经过了大量的临床应用，证明了其在人体体表面的感染控制、促进创面愈合方面具有积极的意义。该积极意义主要是配方选择合理，尤其是采用了海藻酸钠作为稳定剂。海藻酸钠能将活性银离子包容，当遇到细菌时才将活性银离子释放出来，吸住细菌，破坏其呼吸酶，将细菌杀灭；海藻酸钠具有优异的促进创面愈合的作用，其为一种植物胶原的变形产物，而胶原是一种结构性纤维蛋白质，是人体内数量最多的一种天热聚合物，它含有大量的甘氨酸、脯氨酸及胫脯氨酸，是细

[0063]

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胞生长所必需的成分，尤其是脯氨酸有益于营养创面局部，利于表皮细胞贴壁与增殖，对创面的愈合有良好的促进作用。

[0066]植物明胶是以海藻或海带为原料提取的海藻酸钠，用以替代动物明胶，此为本品组方的一大特点。[0067]近年来，随着全世界动物源传染性疾病的接连爆发，国际社会越来越担忧动物制品的安全性、稳定性、环保性等方面与动物明胶相比有着突出的优势。[0068]植物明胶原材料的稳定性明显优于动物明胶，动物明胶的生产原料来自于不同的猪、牛、羊等的动物尸体，而近年流行的疯牛病、禽流感、蓝耳病、口蹄疫等等都来自于动物，当需要对药物追溯性调查，考虑到明胶的原材料时，往往很难追踪。而植物明胶来源自天然的植物，能较好地解决了以上难题。

[0069]海藻酸钠还具有显著的抗菌效果，当本发明的活性银离子胶体抗菌剂以喷雾或湿敷或冲洗创面时，尤其是喷洒到创面后，海藻酸钠会在创面形成不可见隐含溶胶膜而具有抗菌作用，防止空气中细菌感染，便于创面暴露治疗。由于海藻酸钠对人体细胞有亲和力不排斥的长处，因此还可将本发明活性银离子胶体抗菌剂对感染植皮创面应用，不影响植皮成活。

[0070]本发明的活性银离子胶体抗菌剂与其它含银制剂的抗菌相比，具有良好的稳定剂，经高温稳定剂实验进一步验证了其可靠性，具体是将本发明活性银离子胶体抗菌剂放入热浴炉连续加热100℃、5小时，冷却后测试稳定度仍保持在97-98.在室温条件下保存，其半衰期大于7年(即有效成份下降50％所需的时间)。由于具有高稳定性能，有效期长，自然损耗少，因此有利于保管和运输。

[0071]本发明的活性银离子胶体抗菌剂已获国家药监部门和卫生部门核准生产，并已工业化量产，且广泛应用于临床，例如中国华西大第一附属医院、第二军医大学长海医院、第三军医大学西南医院、全国肛肠中心南京市中医院等一百余家著名医院均已将本发明活性银离子胶体抗菌剂应用于临床。

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