P13K／AKt信号通路与肝细胞癌

・１２０・　国际消化病杂志２（）０８年４月第２８卷第２期Ｉｎｔ　Ｊ　ＤｉｇＤｉｓ，Ａｐｒｉｌ　２５．２００８，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．２　・综述・　ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ信号通路与肝细胞癌　谭莉莉白文元　摘要：ＰＢＫ／ＡＫｔ信号通路与人类肿瘤的发生、发展密切相关。近年来研究表明，肝细胞癌（ＨＣＣ）中存在　ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ信号通路异常。此文就ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ信号通路的构成、转导途径及其在ＨＣＣ中的作用作一综述。　关键词：磷酯酰肌醇３激酶；蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶；肝细胞癌　Ｔｈｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ　３－ｋｉｎａｓｅ／ＡＫｔ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｏｅｅｌｌｕａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ＴＡＮ　Ｌｉ—ｌｉ，ＢＡＩ　Ｗｅｎ—ｙｕａｎ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇａｓ　ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｓｅｃｏｎｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｈｅｂｅｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓ＾　Ⅱｚ＾“Ⅱ　ｇ（０５００Ｏ（））・Ｃｈｉｎａ　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ　３　ｋｉｎａｓｅ／ＡＫｔ（ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ）ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｓ　ｃｌｏｓｅｌｙ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒｓ．Ｓｅｖｅｒａｌ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈａｔ　ＰＤＫ／ＡＫｔ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｓ　ａｂｎｏｒｍａｌ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕａｒ　ｃａｒｃｉ—　ｎｏｍａ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ，ｗｅ　ｂｒｉｅｆｌｙ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅ　ｔｈｅ　ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｃａｓｃａｄｅｓ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ　３　ｋｉｎａｓｅ；ＡＫｔ：Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　磷酯酰肌醇３激酶（ＰＩ３Ｋ）家族，是一类特异性　ｐ８５ａ，调节亚基的ＳＨ２结构域与上游磷酸化的酪氨　酸残基相互作用引起催化亚基ｐ１１０的膜转位和活　化　］。ＩＢ型催化亚基主要为ｐｌ１０７，其与调节蛋白　ｐｌ０１紧密结合，介导Ｇ蛋白偶联受体８７亚基对　ｐｌ１０的活化。　１．２　ＡＫｔ的结构、分类　地催化磷酯酰肌醇（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ，ＰＩ）３位　羟基磷酸化，并产生具有第二信使作用的肌醇脂物　质的激酶。ＰＩ３Ｋ和其下游分子丝氨酸／苏氨酸蛋白　激酶ＡＫｔ（ＰＫＢ）所组成的信号通路因其与肿瘤发　生、发展密切相关，近年来备受瞩目。研究显示，　ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ通路在肝细胞癌（ＨＣＣ）的发生、发展中　ＡＫｔ又称蛋白激酶Ｂ（ＰＫＢ），是原癌基因ｅ—　发挥重要作用，本文就该通路构成、途径及其在肝　细胞癌发生中的作用、肿瘤治疗的研究进展作一　综述。　ａｋｔ表达编码的一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，是　ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ信号转导通路的核心，其持续活化与肿　瘤的发生发展密切相关。ＡＫｔ有三种亚型：ＡＫｔｌ（　１　ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ信号通路的构成　１．１　ＰＩ３Ｋ的结构、分类　ＰＫＢａ）、ＡＫｔ２（ＰＫＢｔ］）和ＡＫｔ３（ＰＫＢｙ）Ｌ３Ｊ，受３　哺乳动物细胞中的ＰＩ３Ｋ是由调节亚基ｐ８５和　个完全不同的基因编码调节，都具有相似的蛋白结　构，由Ｎ端到ｃ端依次为ＰＨ结构域、激酶／催化结　构域和调节结构域。ＡＫｔ的ＰＨ结构域约由１００　个氨基酸残基组成，在ＡＫｔ的激活过程中介导ＡＫｔ　膜转位。ＰＨ结构域突变或缺失可导致ＡＫｔ活性　降低或丧失，表明其ＰＨ结构域具有重要作用［４］。　紧邻ＰＨ区是催化区，该催化区中３０８位苏氨酸的　磷酸化为ＡＫｔ活化所必需。在催化区后的Ｃ端为　催化亚基ｐ１１０所组成的异二聚体。ＰＩ３Ｋ依其结构　和底物的特异性不同，分为Ｉ、Ⅱ、Ⅲ类型　。其中，　Ⅲ型ＰＩ３Ｋ以ＰＩ为底物，Ⅱ型以ＰＩ及ＰＩＰ（ｐｈｏｓ—　ｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ　４　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）为底物，Ｉ型以ＰＩ、　ＰＩＰ及ＰＩＰ２（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ　４，５　ｂｉｐｈｏｓ—　ｐｈａｔｅ）为底物，使底物的肌醇环第３位发生磷酸化。　研究最多的是能被细胞表面受体激活的Ｉ型　ＰＩ３Ｋ，其在癌症发展过程中起着非常重要的作用。　ＡＫｔ的调节区，调节区富含脯氨酸，并含有ＡＫｔ活　化所必需的第二个磷酸化位点（Ｓｅｒ４７３），该位点的　磷酸化使ＡＫｔ的活性达到最大。　２　ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ信号通路途径及其　２．１　ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ信号通路途径　Ｉ型ＰＩ３Ｋ依ｐ１１０所结合亚基的不同又分为ＩＡ型　和ＩＢ两个亚型，它们分别从酪氨酸激酶连接受体和　Ｇ蛋白连接受体传递信号。ＩＡ型ＰＩ３Ｋ催化亚基　ｐ１１０包括ｐｌ１０ａ、ｐｌ１０Ｊ３、ｐｌ１０３，调节亚基主要为　作者单位：０５００００石家庄河北医科大学第二医院消化内科（现　ＰＩ３Ｋ通过两种方式激活，一种是与具有磷酸化　酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用，　引起二聚体构象改变而被激活；另一种是通过Ｒａｓ　和ｐｌ１０直接结合导致ＰＩ３Ｋ活化　］。活化的ＰＩ３Ｋ　在保定市河北大学附属医院０７１０００）　维普资讯 http://www.cqvip.com 国际消化病杂志２００８年４月　第２８卷第２期Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ａｐｒｉｌ　２５，２００８，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．２　・　１２１　・　使质膜上产生第二信使３，４，５一三磷酸磷脂肌醇　ＰＩＰ３，ＰＩＰ３与细胞内含有ＰＨ结构域的信号蛋白　ＡＫｔ和磷酸肌醇依赖激酶（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ—ｄｅ—　ｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ一１，ＰＤＫ１）结合，改变ＡＫｔ的蛋白结　构，使之移位到细胞膜，可使膜上的ＰＤＫ一１和ＰＤＫ一　２发生蛋白磷酸化，促使ＰＤＫ１磷酸化的Ｓｅｒ３０８导　致ＡＫｔ活化。ＡＫｔ还能通过ＰＤＫ２（如整合素连接　激酶ＩＩ　Ｋ）对其Ｔｈｒ４７３的磷酸化而被激活　。活　究对象，检测ＰＩＫ３ＣＡ基因的外显子９和２０序列，　结果未发现突变。４７例中有１３例ＰＣＲ色谱图发　现外显子９末端异常移行波形曲线。ＰＣＲ扩增、克　隆序列测定后显示这些色谱图包含两个不同的序　列，一个是野生型ｐｌ　１０ａ序列，另一个序列在人染色　体２２ｑｌ１．２，该区包含一个推定的ＰＩＫ３ＣＡ的拟基　因。在非肿瘤的肝组织中也发现了这个异常移行　波形曲线，表明这不是肝癌相关的突变。因此与以　往报道相比，日本肝细胞癌患者中ＰＩＫ３ＣＡ突变率　化的ＡＫｔ通过磷酸化作用激活或抑制其下游一系　列底物如Ｂａｄ、ｃａｓｐａｓｅ９、ＮＦ—ＫＢ、ＧＳＫ一３和ｐ２７ｋｉｐ１　等改变，从而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁　移等。　２．２　ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ信号通路途径的　参与ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ途径负调节的分子主要包括　第１０号染色体缺失的张力蛋白同源区（ＰＴＥＮ）、　ＭＴＭＩ及肌醇环５　磷酸酶的ＳＨ２结构域（ＳＨＩＰ１／／　２），它们使ＰＩＰ、ＰＩＰ２、ＰＩＰ３降解、转化，故成为　ＰＩ３Ｋ信号转导终止的负分子　。最近研究人　员利用ＡＫｔ羧基末端调节结构域为探针发现ＡＫｔ　的一个调节基因羧基末端调节蛋白（ＣＴＭＰ），这是　针对ＡＫｔ羧基端的一种负性调节因子　。ＣＴＭＰ　能结合ＡＫｔ并通过抑制ＡＫｔ的磷酸化而阻断下游　信号的传递。ＰＨＬＰＰ（ＰＨ　ｄｏｍａｉｎ　ｌｅｕｃｉｎｅ—ｒｉｃｈ　ｒｅ—　ｐｅａｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）是通过对人类基因组的　数据库搜索得到的一个含有ＰＨ结构域的磷酸酶，　生化和细胞实验表明它可使Ｓｅｒ４７３发生去磷酸化，　提供了一个不同于ＰＴＥＮ的信号终止机制　］。　３　肝细胞癌中ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ信号通路的异常　ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ信号通路的激活在肿瘤的发生、发　展过程中起重要的纽带作用，体内许多肿瘤发生均　与该通路异常激活密切相关＿ｑ］。ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ通路的　失对于多种肿瘤的发生是一种刺激信号，途径　中任何激酶表达异常都可能诱导肿瘤发生。　３．１　ＰＩ３Ｋ的异常与肝细胞癌　作为ＡＫｔ增量调节剂和上游调节剂的ＰＩ３Ｋ，　其活性增强在许多人类恶性肿瘤如结肠癌、膀胱癌　和乳腺癌中均能检测到。ＰＩ３Ｋ的活化与多种人类　肿瘤的发生相关ｌ　１。近年来研究表明ＰＩ３Ｋ家族可　能是人类癌基因的一个新类别。人类多种肿瘤中　发现ＰＩ３Ｋ催化亚基ｐｌ　１０ａ（ＰＩＫ３ＣＡ）编码的基因　突变，肝细胞癌中该突变率很高　。Ｌｅｅ等口　：研究　表明７３例人肝癌组织中有２７例ＰＩＫ３ＣＡ发生突　变，突变率为３５．６　（２６／７３），并检测到ＰＩＫ３ＣＡ　外显子９、２０的点突变。但日本地区该数值较低，　Ｔａｎａｋａ等　以日本４７例临床肝细胞癌患者为研　可能较低。　３．２　肝细胞癌中ＡＫｔ的功能状态　ＡＫｔ为细胞内信号转导通路上的一种原癌基　因，活化后的ＡＫｔ（ｐＡＫｔ）可通过磷酸化调节许多　靶基因、各种激酶、转录因子及其他调节分子，发挥　促肿瘤细胞生存、促进细胞周期行进以及促生长作　用。Ｎａｋａｎｉｓｈｉ等　研究培养了５个原发性肝细胞　性肝癌细胞株：Ｌｉ７和ＫＹＮ２２为肝内血道转移株，　ＰＩ　ＣＰＰＲＦＰ５、Ｈｅｐｇ２和ＫＩＭ２１为非转移株，在血　清存在状况下，经检测该５个细胞株中ＡＫｔ均有表　达，前２株ＡＫｔ表达明显高于后３株，在无血清培　养的Ｌｉ７细胞株中，ｐＡＫｔ也被检测出。这说明　ＡＫｔ激活与肝癌细胞肝内血道转移有关联。用　ＰＩ３Ｋ的抑制剂ＬＹ２９４００２或转染ＡＫｔ的拮抗激酶　基因，软琼脂上克隆形成明显减少。在植入体内的　模型中加入阻断ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ的阻滞剂也可降低肝　内血道转移的概率，这些充分证明ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ信号　通路在肝细胞癌转移中起非常重要的作用。Ｌｉｕ　等　应用基因芯片技术发现与正常肝组织相比，肝　癌细胞系ＨＬＥ中ＡＫｔ的表达上升。同样在人肝癌　组织中，刘恩宇等　在７１例ＨＣＣ患者中，检测肝　癌及癌旁组织中ＡＫｔ表达情况显示，肝癌组织中　ｐＡＫｔ蛋白表达水平明显高于癌旁组织（２．５倍），且　随肿瘤组织的临床病理分期、分化程度不同而变　化，从而证实同其他恶性肿瘤一样，肝癌组织中亦　存在ｐＡＫｔ异常高表达，且与肿瘤患者预后有关。　因此，ＡＫｔ对肝细胞癌的发生、发展、转移及其诊断　与治疗可能具有十分重要的意义。　３．３　ＰＩ３Ｋ／ＡＮｔ信号通路的负性调节失常与肝细胞癌　ＰＴＥＮ是ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ信号通路重要的负　因子，可拮抗ＰＩ３Ｋ的作用，抑制ＡＫｔ的磷酸化，下　调ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ通路的信号转导功能。许多研究表　明，肝细胞癌中存在ＰＴＥＮ基因的突变和缺失。郭　双平等　通过聚合酶链反应（ＰＣＲ）一单链构象多态　性（ＳＳＣＰ）法检测４２例人原发性肝癌组织中ＰＴＥＮ　第５、８外显子的突变发现，４例出现异常条带，占　维普资讯 http://www.cqvip.com ・　１２２・　国际消化病杂志２００８年４月　第２８卷第２期Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ａｐｒｉｌ　２５，２００８，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．２　９．５　（４／４２），序列分析表明突变部位为ＰＴＥＮ基　因的第５外显子。肝细胞癌中不仅存在ＰＴＥＮ基　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｓ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ａｇｅｎｔｓ．Ｃｕｒｒ　Ｏｐｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，　３　４２６—４３４．　因突变，还存在ＰＴＥＮ蛋白异常表达，且可能与　ＨＣＣ的发生、进展、转移及预后有关。Ｗａｎ等口　分　析发现ＨＣＣ的癌组织中ＰＴＥＮ蛋白阳性率明显低　７　Ｓｏｌｉｔ　ＤＢ，Ｂａｓｓｏ　ＡＤ，Ｏｌｓｈｅｎ　ＡＢ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅａｔ　ｓｈｏｃｋ　ｐｒｏｔｅｉｎ　９０　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　Ａｋｔ　ｋｉｎａｓｅ　ａｎｄ　ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ　ｔｕｍｏｒｓ　ｔｏ　Ｔａｘｏ１．Ｃａｎｅｅｒ　Ｒｅｓ，２００３，６３：２１３９—２１４４．　杨章民．磷酯酰肌醇３激酶家族研究进展．国外医学分子生物学　分册，２００３，２５：２８５—２８９．　于癌旁肝组织，且与ＨＣＣ的病理学分级、进展分　期、有无癌栓呈负相关；Ｄｏｎｇ—Ｄｏｎｇ等＿】　分析　８　Ｏａｏ　Ｔ．Ｆｕｒｎａｒｉ　Ｆ，Ｎｅｗｔｏｎ　ＡＣ，ｅｔ　ａ１．ＰＨＩ　ＰＰ：ｆｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　ＰＴＥＮ和ＨＣＣ的淋巴结转移百分率之间的关系，　表明在１２０例ＨＣＣ中ＰＴＥＮ的表达情况为：１２．　５　阴性，１７．５　弱阳性，７０％强阳性。在诊断时　２７．５％存在淋巴结转移，淋巴结转移存在于８０　ＰＴＥＮ阴性的ＨＣＣ、５７．１４　ＰＴＥＮ弱阳性的ＨＣＣ　和仅为１０．７１　强阳性的ＨＣＣ。因此，ＰＴＥＮ功能　障碍似乎参与ＨＣＣ的转移潜能。Ｈｕ等＿２叩的研究　表明，在ＨＣＣ患者中，与ＰＴＥＮ无缺失表达的患者　相比，ＰＴＥＮ表达水平降低的所有患者存活期更　短，复发率更高；ＨＣＣ患者降低的ＰＴＥＮ表达水平　参与ＨＣＣ的发病机制，并与ＨＣＣ的恶性进展及差　的预后有关。　４展望　尽管ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ信号通路与肝细胞癌的发生　密切相关，但目前仍有许多不甚清楚的地方。同　时，各条信号通路之间相互交叉形成了复杂的有机　信号网，例如ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ信号通路与Ｒａｓ／丝裂原活　化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）信号通路、生长因子信号通路　相互联系、相互影响，可能共同对肝细胞癌的发生　起重要作用。进一步深入了解肝细胞癌发生的分　子机制，将为肿瘤的治疗奠定理论和试验基础。相　信随着对这条通路分子机制研究的深入，在不久的　将来，以ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ信号通路为靶点的小分子药　物，将有望应用于肝细胞癌的临床治疗。　参考文　献　Ｎｅｆｆ　ＬＭ，Ｂ￣ｒｇａｔｔｉ　Ｐ，Ｃａｐｉｔａｎ￣．Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｐｈｏｓ－　ｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ　３－ｋｉｎａｓｅ／ＡＫＴ　ｐａｔｈｗａｙ：ａ　ｎｅｗ　ｓｅｃｏｎｄ　ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ　ｓｙｓｔｅｍ．Ｂｉｏｃｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｅｔａ，２００２，１　５８４：７３—８０．　２　Ｃａｎｔｌｅｙ　ＬＣ．Ｔｈｅ　ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ　３　ｋｉｎａｓｅ　ｐａｔｈｗａｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．　２００２，２９６：１６５５—１６５７．　Ａｌｔｏｍａｒｅ　ＤＡ，Ｔｅｓｔａ　ＪＲ．Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＡＫＴ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｅｏｇｅｎｅ，２００５，２４：７４５５　７４６４．　４　Ｎｉｅｈｏｌｓｏｎ　ＫＭ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ＮＧ．Ｔｈｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　Ｂ／Ａｋｔ　ｓｉｇ　ｎａｉｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌ，２００２，１　４：　３８１—３９５．　５　Ｗａｒｄ　ＳＧ，Ｆｉｎａｎ　Ｐ．Ｉｓｏｆｏｒｍ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ　３　ｋｉｎａｓｅ　ｔｈａｔ　ｄｉｒｅｃｔｌｙ　ｄｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｓ　Ａｋｔ，ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｄ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ，２００５，１８：１３—２４．　９　Ｓａｒｂａｓｓｏｖ　Ｄ　Ｄ，Ｇｕｅｒｔｉｎ　Ｄ　Ａ，Ａｌｉ　ＳＭ．　Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｋｔ／ＰＫＢ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｒｉｅｔｏｒ－ｍＴＯＲ　ｃｏｍｐｌｅｘ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２００５，３０７：１０９８—１１０１．　１０　Ｃｈａｎｇ　Ｆ．Ｌｅｅ　ＪＴ．Ｎａｖｏｌａｎｉｃ　ＰＭ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ＰＢＫ／　Ａｋｔ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｄ　ｎｅｏ　ｐｔａｓ—　ｔｉｃ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ａ　ｔａｒｇｅｔ　ｆｏｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｌｅｕｋｅ—　ｍｉａ，２００３，１７：５９０—６０３．　Ｋａｒａｋａｓ　Ｂ．Ｂａｅｈｍａｎ　ＫＥ．Ｐａｒｋ　ＢＨ．Ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＰＩＫ３ＣＡ　ｏｎｅｏｇｅｎｅ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｃａｎｃｅｒｓ．Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００６，９４：４５５—４５９．　１２　Ｌｅｅ　ＪＷ．Ｓｏｕｎｇ　ＹＨ。Ｋｉｍ　ＳＹ，ｅｔ　ａ１．ＰＩＫ３ＣＡ　ｇｅｎｅ　ｉｓ　ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ　ｍｕｔａｔｅｄ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ　ａｎｄ　ｈｅＤａｔｏｃｅＩｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．　Ｏｎｅｏｇｅｎｅ．２００５，２４：１４７７—１４８０．　１３　Ｔａｎａｋａ　Ｙ，Ｋａｎａｌ　Ｆ，Ｔａｄａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ａｂｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ＰＩＫ３ＣＡ　ｈｏｔｓ—　ｐｏｔ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｉｎ　Ｊａｐａｎｅｓｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．　Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００６，２５：２９５０—２９５２．　１４　Ｎａｋａｎｉｓｈｉ　Ｋ，Ｓａｋａｍｏｔｏ　Ｍ，Ｙａｓｕｄａ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｉｎｖｏｌｖｅ－　ｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ　３－ｋｉｎａｓｅ／Ａｋｔ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ａｎ—　ｃｈｏｒａｇｅ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｈｅｍａｔｏｇｅｎｅｏｕｓ　ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｏｆ　ｌｉｖｅｒ　ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００４，６４：２９７１—２９７５．　１５　Ｌｉｕ　ＬＸ，Ｌｉｕ　ＺＨ，Ｊｉａｎｇ　ＨＣ，ｅｔ　ａ１．Ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｍａ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅ　ＨＬＥ．Ｗｏｒｌｄ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００３，９：６８３　６８７．　刘恩宇，易继林．宋炜，等．肝细胞癌组织中抑癌基因ＰＴＥＮ与　ｐＡｋｔ的表达及其相关性研究．中华肿瘤防治杂志，２００６，１３：　５１—５７．　１７　郭双平，王丽，王文亮，等．抑癌基因ＰＴＥＮ在肝癌组织中的突　变及其对肝癌细胞增殖和凋亡的作用．中华病理学杂志，　２００６．３５：４６７　４７２．　１　８　Ｗａｎ　ＸＷ．Ｗａｎｇ　ＨＹ，Ｊｉａｎｇ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．ＰＴＥＮ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｚｈｏｎ—　ｇｈｕａ　Ｇａｎ　Ｚａｎｇ　Ｂｉｎｇ　Ｚａ　Ｚｈｉ，２００３，１１：４９０—４９２．　Ｄｏｎｇ—Ｄｏｎｇ　Ｉ　，Ｘｉ—Ｒａｎ　Ｚ．Ｘｉａｎｇ－Ｒｏｎｇ　Ｃ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｉｇｎｉｆ—　ｉｃａｎｅｅ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｇｅｎｅ　ＰＴＥＮ　ｉｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｌｉｖｅｒ　ｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ，２００３，７：６７—７１．　２０　Ｈｕ　ＴＨ，Ｈｕａｎｇ　ＣＣ，Ｌｉｎ　ＰＲ。ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｇｅｎｅ　ＰＴＥＮ／ＭＭＡＣｌ／ＴＥＰ１　ｉｎ　ｈｅｐａ－　ｔｏｅｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，９７：１９２９—１９４０．　（收稿日期：２００７—０５—０８）　（本文编辑：姜培乐）