胃肠间质瘤的临床诊疗进展

胃肠间质瘤的临床诊疗进展

关键词 胃肠间质瘤 诊疗进展

1983年美国纽约州立大学的病理学专家Mazur和Clark在研究胃肠肿瘤时，发现有些肿瘤既没有平滑肌特征，也没有施万细胞的特征，为区分不同类型的胃肠非上皮组织来源的肿瘤，率先提出“胃间质瘤”的概念。1998年，日本大阪大学医学院Hirota等报告提出GIST含有活化的c-kit突变，并且发现其在发病机制中起关键作用，免疫组化显示GIST对CD34和CD117呈阳性反应，至此，GIST的诊断进入标准化阶段。目前比较公认的胃肠道间质瘤(GIST)的定义为：GIST是胃肠道除平滑肌肿瘤、神经鞘瘤及神经纤维瘤以外，富于表达CD117的梭形、上皮样或多形性细胞的间叶源性肿瘤，起源于向Cajal间质细胞分化的未定形的间充质细胞［1］。大约60%发生在胃，25%发生在小肠，10%发生在回肠和直肠，其余发生在消化道的其他部位。

流行病学及临床特点

世界范围内的的发病情况仍缺乏研究，就其发病因素及致瘤因素所知甚少。消化道出血是最常见的症状，但无症状或偶发患者也可占20%左右。病变常发生于胃和小肠，而术后复发及转移常局限于腹腔，表现为肝转移及腹腔播散转移，即使很晚期的患者，也很少发生腹腔外转移，同样，淋巴结转移也十分罕见［2］。

影像学的诊断评价

CT是目前诊断的首选方法，其速度快，分辨率高，能直接反应肿瘤发生的部位、生长方式、瘤灶的大小、形态、有无分叶、密度、均匀性、强化程度、边界、轮廓、胃肠道壁是否增厚及增厚程度、临近结构有无侵犯及周围腹膜、淋巴结和其他器官转移，因此CT是临床对肿瘤的分级、设计治疗和估价预后的主要方法。

内镜是术前诊断的另一标准方法，对于诊断黏膜下肿瘤特别有价值，有助于肿瘤的早期发现，然而内镜活检可能无法获得足够的组织进行确诊，并且存在空肠、回肠盲区这一缺点。

腹部超声具有无创、快速、廉价等优势，通常作为腹部疾病的一线诊断方法，GIST的超声表现差异很大，目前这方面研究报道很少。

其他如PET-CT、MRI等，也可在特定情况下帮助诊断，合理选择检查方式，对预后影响意义重大。

GIST的良恶性分级标准

GIST具有非定向分化的特征，其生物学行为和良恶性难以确定。良恶性

GIST的发病率在临床上无明显差异，良性切除不彻底仍可能复发，首选常规形态符合GIST的诊断要点，CD117和CD34阳性，actin和S-100阴性，排除平滑肌源性和神经源性肿瘤后，参考美国国立卫生署(NIH)制定的有关GIST风险分级标准及WHO分类，根据肿瘤大小、核分裂像数、坏死及细胞密集程度分为极低度、低度、中度、和高度4个级别：①肿瘤直径＜2cm，核分裂像≤5/50高倍视野(HPF)为极低度危险；②肿瘤直径2～5cm，核分裂像≤5/50HPF为低度危险；③肿瘤直径5～10cm，核分裂像＜5/50HPF或肿瘤直径5～10cm，核分裂像6～10/50HPF为中度危险；④肿瘤直径＞5cm，核分裂像＞5/50HPF或肿瘤直径＞10cm，核分裂像＞10/50HPF为高度危险，无论肿瘤大小，一旦破裂均归为高度危险［3］。

GIST的外科治疗

GIST的外科治疗合理化：手术切除是治疗GIST的惟一有效根治手段［4］。切除范围应根据肿瘤部位而定，总体上因遵循非扩大手术原则，2004年ESMO研讨会建议GIST扩大切除，不能使患者受益，强调不推荐术前活检，避免肿瘤破裂、出血、腹腔种植、针道转移。完整切除是手术追求的目标，因为这将直接影响到预后，2007年重新修订的NCCN指南确定手术目的应包括获得切缘阴性，但是否是镜下切缘阴性仍存争议，在手术过程中必须遵循无瘤原则，避免发生瘤体破裂，应仔细操作，保证假被膜的完整，即手术过程中尽量不触碰肿瘤，且避免过度翻动胃壁、肠管及系膜，行非接触性手术切除，术中可根据肿瘤大小、有无坏死及外侵黏连，判断并决定是行局部切除、楔形切除还是行整块切除。

联合脏器切除：如果GIST已侵犯或浸润邻近器官，为能够完整切除肿瘤并避免勉强分离造成肿瘤破裂，联合多脏器切除是有必要的［5］。但术前须确认有无腹腔播散或远处转移，若GIST已发生腹腔播散或远处转移，联合脏器切除将毫无意义。高度恶性的GIST容易发生远处转移，超过半数的患者有不止一处的转移，鉴于GIST对放疗和化疗都不敏感，对术后发生的肝和肺转移灶原则上应该积极切除，特别是当转移灶是孤立的、发生转移距首次手术时间较长时。

腹腔镜治疗：关于腹腔镜手术治疗GIST的适应症曾有争议，既往NCCN及欧洲临床肿瘤年会(ESMO)曾认为腹腔镜手术最好用于肿瘤直径＜2cm，腔内生长的GIST，但是近年的NCCN和ESMO指南认为应该严格遵循恶性肿瘤的手术操作原则，＜5cm的肿瘤可通过腹腔镜手术治疗，更大的肿瘤可通过腹腔镜辅助的方式进行手术治疗，盛京医院对胃间质瘤腹腔镜治疗后，提出手术适应症为：影像学检查提示肿瘤边界清楚、质地均匀、直径≤6cm(腔内型)或＞6cm(腔外型)、无胃周围侵犯、或虽有胃周局部侵犯，但仍可整块切除者。总的原则是：操作轻柔、完整切除、尽量多保留正常组织、保证切缘阴性，减少手术污染包括标本取出过程中污染，避免胃腔狭窄［6］。而对于小肠间质瘤行腹腔镜辅助小肠切除或全腹腔镜小肠切除，是小肠理想的切除方式，总之随着腹腔镜手术手术技术的提高，其必然成为GIST的手术治疗的重要选择方式。

复发、转移的治疗

2002年以前，发生复发、转移的GIST几乎没有有效的治疗手段，随着研究的深入及分子靶向治疗药物的出现，GIST的复发转移的治疗模式发生革命性转变。手术治疗的意义在于对于单发或部分多发肿瘤经新辅助治疗后手术可完整切除病灶，对于靶向治疗后部分进展的复发性GIST，手术可以切除进展的病灶，残留仍可行伊马替尼治疗，对于出现严重并发症者，如穿孔、出血、梗阻，手术治疗可提高人生存质量，抢救患者生命。再手术的原则与初次手术相同，但由于解剖的变异，炎性反应所造成的广泛黏连，肿瘤组织与正常组织间隙消失，脏器的部分缺损及创面的广泛出血给在手术增加极大的难度和风险，伊马替尼仍是复发和转移性GIST治疗的金标准［7］，单用伊马替尼400mg/日治疗，部分缓解率可达45%，30%的患者可取得病情稳定的效果，2年存活率近70%，总生存期在57个月，这些患者的自然病程，中位生存期仅15个月。舒尼替尼是NCCN和ESMO指南推荐目前惟一作为二线治疗药物，用于伊马替尼治疗失败的GIST患者的酪氨酸激酶抑制剂。

分子靶向治疗

甲磺酸伊马替尼的问世使得GIST治疗进入了分子靶向的时代，建立了未来药物治疗的一种发展模式。甲磺酸伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，是新一类抑制细胞增殖的药物，只对ab1酪氨酸激酶、c-Kit、血小板来源的生长因子受体(PDGFR)等具有高度抑制作用与高度选择性［8］。而GIST的发生主要是由于c-Kit突变导致酪氨酸激酶失控性激活，引起肿瘤细胞增殖，抑制细胞凋亡。甲磺酸伊马替尼可以结合c-Kit的胞质内酪氨酸激酶功能区的ATP结合位点，阻断磷酸基团由ATP向蛋白质底物酪氨酸残基的转移，抑制c-Kit酪氨酸磷酸化，导致细胞增殖的抑制和凋亡的恢复。目前GIST的最大治疗进展是伊马替尼的应用已从单纯药物治疗的模式向与外科治疗有机结合，联合应用的方向转变。美国的Z9001研究还是欧洲的62024研究均已证实术后辅助靶向治疗的有效性，因此NCCN指南已开始推荐术后辅助治疗。目前已公认基因突变类型与药物疗效有关，外显子11对伊马替尼疗效好，面外显子9则对舒尼替尼(sunitinib)效果好。但对少见的外显出子13、17突变则不推荐辅助治疗，伊马替尼治疗后是否达到降期目的，其评价方法是PET-CT扫描，一般在应用伊马替尼4～12个月后，对于某些高危病例，肿瘤直径＞5cm，核分裂像＞5个/50个高倍视野，有出血，坏死的病例，应该采取伊马替尼辅助治疗1～2年，而对于小肠部位，术中破溃者更就采取术后辅助治疗。

总之，GIST作为一种概念上的较新的肿瘤类型，许多问题仍待研究，早发现、早诊断及早治疗才能真正提高GIST的治疗效果，相信随着对胃肠间质瘤的认识不断加深，诊断治疗的不断完善，GIST的预后也将进一步改善。

参考文献

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2 Rubin BP,Heinrich MC,Corlss CL.Gastrointestinal stromal tumour

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3 沈旺,王新允,郑海燕,等.胃肠道及胃肠外间质瘤临床病理性特点分析［J］.实用肿瘤杂志,2011,31(8):693-695.

4 Bilimoria M M,Holtz D J,Mirza N Q,et al.Tumor volume as a prognostic factor for sarcomatosis［J］.Cancer,2002,94(9):2441-2446.

5 Rossi C R,Mocellin S,Mencarelli R,et al.Gastrointestinal stromal tumors:from a surgical to a molecular approach［J］.Int J Cancer,2003,107(2):171-176.

6 赵滢,岳原亦,王强,等.腹腔镜手术治疗胃间质瘤32例报告［J］.中国实用外科杂志,2011,31(6):518-519.

7 Verweij J,Casali PG,zalcberg J,et al.Progression-free survival in Gastrointes tinalstromal tumor with high-dose imatinib:randomized trial［J］.lancet 2004,364(9440):1127-1134.

8 Schindler T,Bornmann W,Pellicena P,et al.Structural mechanism for STIinhibition of abelson tyrosine kinase［J］.Science,2000,289(5468):1938-1942.

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