北京大学第三医院普外科 侯纯升
写在课前的话
胆囊癌是胆道系统中常见的恶性病变，由于B超，CT等影像学检查的广泛开展，胆囊癌已逐渐被认识，发现率有所提高。经过几十年的努力，胆囊癌的手术切除率有所提高，手术死亡率明显下降，但胆囊癌恶性程度高，其预后仍不乐观。因此早期识别、早期诊断、早期治疗显得尤为重要。 一、胆囊癌概述
胆囊癌的发病率在消化道恶性肿瘤的第6位，首次切除率低，生存期短，预后恶劣，在1994年有一篇代表性的文章，认为胆囊癌的中位生存期在6个月以内，一年生存率14%，5年生存率5%。大多数外科大夫对胆囊癌态度非常悲观。但这种情况在20世纪90年代以后，有了一定的改观，尽管结果还不是非常满意，但是已经有所改善。 二、胆囊癌的高危因素 1. 胆囊结石 >3cm
有研究表明胆囊癌的患者大概有70%～90%合并胆囊结石；有的研究表明在没有进行治疗的胆囊结石患者中，在20年之内，发生胆囊癌的发生率大概是0.2-0.4%；还有一个比较重要的研究结果，2.0-2.9cm结石相对危险度是2.4，>3.0cm结石相对危险度是10.1。因此在国际上有一个统一的胆囊结石的手术指标，就是胆囊结石大于3cm，即使没有症状，也建议做手术。
2.胆囊腺瘤样息肉 >1cm 3.合并结石的胆囊息肉 4.胆囊壁局限不规则增厚 5.胆囊腺肌症
6.胰胆管汇合异常 （APBDJ） --- 胆胰共同通道过长（>15mm)
胰胆管汇合异常，由于原癌基因的突变增加，因而它是导致癌变的一个很大因素。对于胆胰管汇合共同通道大于15 mm的患者，即使胆囊没有结石，没原则上我们也要建议做胆囊切除。
三、胆囊癌的Nevin分期 Ⅰ期：胆囊癌只侵犯到黏膜层 Ⅱ期：侵犯到肌层 Ⅲ期：侵犯到全层 Ⅳ期：淋巴结转移
Ⅴ期：侵及临近器官或有远处转移
分级： Ⅰ级：高分化 ；Ⅱ级：中分化；Ⅲ级：低分化 。
胆囊癌的Nevin分期中Ⅳ期是指（ ）？
A侵及临近器官或有远处转移 B侵犯到肌层 C侵犯到全层 D淋巴结转移
A侵及临近器官或有远处转移 B侵犯到肌层 C侵犯到全层 D淋巴结转移
正确答案：D
解析：Ⅰ期：胆囊癌只侵犯到黏膜层；Ⅲ期：侵犯到全层；Ⅳ期：淋巴结转移；Ⅳ期：淋巴结转移；Ⅴ期：侵及临近器官或有远处转移。 四、胆囊癌的TNM分期
这是现在运用较广的一个分期标准。如下： Tis：原位癌
T1a：固有层； T1b：肌层
T2：肌肉周围组织，未透浆膜，未侵及肝
T3：侵透浆膜，和/或侵及肝,和/或一个临近肝外器官或组织
T4：浸润门静脉主干，和/或侵及肝动脉，和/或两个以上肝外器官或组织
T3:
T4:
累及到门静脉的主干，或肝动脉的主干以及两个或两个以上的肝外血管
N0：无淋巴结转移
N1：区域淋巴结转移：胆囊管周围（12c）；胆总管周围（12b）； 肝固有动脉周围（12a）；肝门部（12h）
N2：门静脉周围（12p）；胰十二指肠后上（13a）；肝总动脉周围（8）；腹腔干周围（9）；肠系膜上动脉周围（14）
M0：无远处转移 M1：有远处转移
从上表可以看出，肿瘤的浸润深度T跟分期有非常重要的关系，在比较早期的0、ⅠA、ⅠB、ⅡA没有淋巴结转移，然后随着浸润深度的增加，分期在增加。只要出现淋巴结转移，那么患者已经分到ⅡB里面；一旦出现T4，它的整个分期就直接跳成Ⅲ期。
从上表可以看到，肿瘤的浸润深度T与淋巴结转移有非常重要的关系。T1a期几乎不发生淋巴结转移；T1b期大概有15%左右的淋巴结转移发生率；T2期淋巴结转移发生率大概在50%左右；T3和T4期转移发生率可以到70%。这就提示随着深度的增加，淋巴转移的发生率增加，那么根治手术的范围应该有所调整。 五、胆囊癌的血行转移途径
比较多见的是通过胆囊小静脉，经胆囊床汇入到肝4b、5段的门静脉分支。如果肿瘤累及到
胆囊比较大的静脉，可以直接回流到肝5、8段的门静脉分支。
如何处理相对早期的胆囊癌是改善胆囊癌预后的一个重要课题。
T1b期、T2期根治性切除的手术范围是一致的吗？
六、北医三院胆囊癌的临床研究 （一）一般资料及结果
从1990年到2005年，收集126例患者，T1期和T2期的患者45例；随访率为91%，中位随访时间为39个月；合并胆囊结石为51%（23/45）。我们探讨肿瘤的浸润的深度、手术方式、肿瘤的分化程度、术后的化疗、年龄以及患者是否合并结石、是否做腹腔镜胆囊切除等等这些因素，做了一个多因素的分析。结果发现影响预后的独立性因素主要有三点，一个是肿瘤的浸润深度，这是一个危险性的因素；另外两个是手术方式及术后化疗，这是保护性因素。同时我们把相关的病例做了一个分层及复发和转移情况的分析，结果显示5年生存率，T1期是90%，T2期是44%；T2期胆囊癌根治组5年生存率可以达到58%，而单纯胆囊切除组只有22%。T2期胆囊癌使用化疗的生存率有改善，由此可见，化疗对于治疗T2期胆囊癌患者，预后是有所改善。 （二）讨论
1. 讨论1 ：T1期胆囊癌的术式选择
T1a期患者做了单纯胆囊癌切除，7年生存率100%，此类患者极少出现胆囊以外的转移，不需要做淋巴结清扫或胆囊床周围的部分肝切除。单纯胆囊癌、胆囊的切除，就可以达到根治性要求，此观点国际上已经形成共识。
T1b期患者单纯胆囊切除3、5、7年生存率分别为100%、67%、67%，是否需要行胆囊癌根治术国际上还存在争议，这也是目前胆囊癌的研究热点之一。 2. 讨论2：T2期胆囊癌需要淋巴结清扫吗？ （1）是否需要清扫
文献报道T2期淋巴结转移发生率为50%左右，我们的结果也是相似的。而从我们的结果来看单纯胆囊切除组的中位无瘤生存时间只有12个月，9例术后复发。肝十二指肠韧带淋巴结以及腹腔大血管淋巴结是最常见的复发部位，由此我们提出应该做淋巴结清扫。 （2）清扫范围
主要是肝十二指肠韧带以及肝十二指肠韧带淋巴结为主，但是我们发现患者出现胰头周围、
腹腔动脉周围、腹主动脉周围淋巴结转移复发是主要的一个问题，由此可见清扫胰头周围、肝总动脉周围淋巴结有可能对T2期胆囊癌的预后是有帮助的。有研究表明转移率发生最高的淋巴结是胆囊管周围、胆总管周围、门静脉周围及胰头后上淋巴结，因此在胆囊癌根治的手术一定要注意胰头后上的淋巴结。 3. 讨论3：T2期胆囊癌的肝切除范围
T2期的胆囊癌侵犯胆囊静脉的侵犯率是57%，而90%以上的胆囊静脉与Ⅳb段和Ⅴ段的门静脉之间存在着交通支，以上特点为胆囊癌根治术需要包含胆囊床部位的部分肝切除提供了理论依据。从文献的报道来讲有人建议做Ⅳb和Ⅴ段的切除，即完全做解剖性的肝切除。我们认为包含胆囊床的2～3cm范围的肝脏楔形切除基本上可以预防肝脏复发。 （1）胆囊癌根治术
（一）（胆囊床周围肝部分切除+肝十二指肠韧带淋巴清扫）
这是胆囊癌根治术的一个手术范围，包括胆囊切除、肝十二指肠韧带的淋巴清扫，胰头后上方的淋巴结以及肝总动脉周围的清扫。
这是手术的一个实体照片，标记了一个大概胆囊底部肿瘤的范围，距离它3cm，做周围的楔
形切除。
这是切除之后肝脏的断面。
这个患者肝固有动脉内侧，相当于肝固有动脉和腹腔干之间，有一个很大的转移的淋巴结。
切除的两枚淋巴结。
4.讨论4：LC与胆囊癌预后的关系
原来在教科书上一直提到，怀疑胆囊癌的患者禁忌做腹腔镜胆囊切除，最主要的顾忌是穿刺孔复发和腹膜复发。是不是这样呢？一个回顾性的研究发现开腹胆囊切除的患者，发生切口种植转移的发生率6.5%，而LC是15%，但是这个结果统计学上没有达到显著性的差异。有人做了一个前瞻性的研究，发现腹胆囊切除的患者发生胆囊癌种植转移为5.1%，LC为7%。结果上来讲，两者差不多，LC好像稍高一点，但是肿瘤的复发率腹胆囊切除的比LC的还要高一些。这个结果就不太支持LC发生种植转移发生率高。因此我们认为腹壁种植不是LC的专利，过分强调PSR在LC的发生依据并不充分。
目前存在的问题T1和T2期胆囊癌术前诊断率低，临床上碰到意
应如何处理？
根据北医三院我们的研究结果，对T1和T2期胆囊癌，腹腔镜下完成R0切除是有可能完成的；为腹腔镜下完成胆囊癌根治的可行性，提供一点依据；但病例数量有限，作为一种尝试，值得进一步研究、探讨。究竟腹腔镜下胆囊癌根治术可行吗？09年美国的一个学者，发表了第一篇腹腔镜下的根治性胆囊切除（如下），它是个案报道，还没有长期的生存结果。
我们医院也做了相关的一些探讨。2008年在中华普通外科杂志上发表了我们的结果。我们又做了3例腹腔镜下的胆囊癌根治术，患者随访6～12个月，均无瘤生存。这个结果比国际上报道要早一些，而且我们有一个生存的结果。但是并不好由此得到一个定论，只是做临床上的一种探索。
到目前为止我们完成了11例腹腔镜下的胆囊癌根治术，总体的出血量不多，手术时间也逐渐可以缩短到大概3个小时左右，平均淋巴结清扫数量是5枚。这是腹腔镜下胆囊癌根治术操作孔的位置，跟普通胆囊癌切除LC是一样的。
这个病例，箭头所指是局限在胆囊内的一个肿瘤，我们做了腹腔镜下胆囊癌根治。
在根部紧邻着胆总管的位置切断胆囊管，胆囊管断端要送冰冻，证实残端没有问题。胆囊要完整切除，之后把胆囊装到标本袋里面，避免因为胆囊切下后，造成肿瘤的种植。
接着要完成肝十二指肠韧带淋巴结的清扫。左上图是清扫胆管周围以及胰十二指肠后上方的淋巴结；右上图是是清扫肝动脉周围的淋巴结；左下图是完成门静脉周围的清扫，裸露的是门静脉。右下图清扫基本完成，我们可以看到整个肝上韧带得到了一个很好的清扫。
胆囊部分的肝切除，切除2～3cm，完全切掉。切掉之后所有的标本都要装到口袋、标本袋
里面。
这是清扫之后局部的一个解剖结构。
切除后的标本。
上表是完成的11例腹腔镜下胆囊癌根治术的生存情况，目前生存情况还可以，但是因为时间还短，还不好得出结论，只是作为一种临床的探索来研究。
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（2）胆囊癌根治术（二）（ 4b+5肝段切除+肝十二指肠韧带淋巴清扫）
对于胆囊癌根治术呢，除了这个标准的手术范围外，有人在做4b和5段的切除，淋巴结清扫范围是一致的，而且有很多人在倡议做这样的手术。
（3）胆囊癌根治术（三）（ 右半肝切除+肝十二指肠韧带淋巴清扫）
有人把这个手术做得更大，比如做右半肝切除联合淋巴结清扫，有人甚至做扩大右半肝切除，把这左内叶也切掉。
这样的肝切除手术，对于胆囊癌的预后到底有多大的影响？有没
呢？
根据日本胆道外科协会的一个多中心的研究结果，对于T2期长在胆囊床侧，4b和5段切除和胆囊床部位的切除，两个生存结果是基本是一致的，没有显著性的差异。对于肿瘤长在胆囊的游离面，4b和5段的术后复发转移的发生率更少，生存情况4b、5段是86%，胆囊床切除是78%，统计学上没有差异。
对于T3期，做了3种手术。第一个是右半肝切除，生存率为46%， 4b和5段切除生存率是38%，做胆囊床切除生存率是51%，三者没有显著性的差异，基本是一致的。T3期对于侵犯到肝脏的患者，同样三种术式的生存时间生存曲线也是基本一致的，没有显著性的差别。T3期侵犯到肝脏的患者术后肿瘤的复发情况。胆囊床、单纯胆囊切除的复发率稍高一些，17.8%。另外两组一个是3%，一个是10%，显得略低一点，但统计学上，差异也并不显著，P值是0.097。所以从这些结果来看，在没有肝脏或者肝十二指肠韧带侵犯的情况下，胆囊床周围的2cm左右的肝切除应该就可以，因为它跟其他的生存结果是一致的。如果肿瘤侵犯到肝脏，就要根据侵犯肝脏的范围，一定要达到一个切缘阴性的肝切除。如果侵犯的范围大，要做比较大范围的肝切除。 肝胰十二指肠切除
有人探索做肝胰十二指肠切除，在肝部分切除的基础上，联合胰十二指肠切除。它的好处是淋巴结清扫更加干净，但是这种手术确实创伤也更大，它的生存结果怎样呢？我们来探讨一下。
日本学者发表的一个目前最大众的有关肝胰十二指肠切除对胆囊癌预后分析，有93例的对照分析。如果肿瘤没有侵犯肝十二指肠韧带，也没有淋巴结转移，两者的生存曲线是一样的，没有差别。对肝十二指肠韧带没有直接的侵犯，但是有淋巴结转移，这期的患者做HPD，它的5年生存率87%，而另一组只是做了第2和第3淋巴结清扫的5年生存率17%，这个差别是很显著的。这个研究比较有意义。而且发现了80%的仅做淋巴结清扫的患者，是在胰腺的后方发生淋巴结的复发转移。因此从结果我分析对于没有直接侵犯淋巴结肝十二指肠韧带，但是有淋巴结转移的患者，已做HPD对预后是有改善的。而其他的情况，如肿瘤直接累及肝十二指肠韧带，淋巴结没有转移，这个差异并不显著。既有直接的侵犯，又有淋巴结转移， HPD也没有改善预后，它的预后甚至比单纯淋巴结清扫要低一些。
从结果来看，我们倾向于没有直接侵犯肝十二指肠韧带，但是有淋巴结转移的，做HPD可以改善预后。对于其他的情况，并不建议做HPD。 七、胆囊癌的复发转移特点
有一篇文章，把胆囊癌与肝门胆管癌做对比，发现只发生局部复发转移的，在胆囊癌的患者只有15%，而肝门胆管癌是59%。差异是非常显著的，就说明局部复发是肝门胆管癌的特点，并不是胆囊癌的特点。而85%的胆囊癌的患者，在复发时同时出现远处转移。根据这个结果发现实际上胆囊癌即使现在切除之后，单纯完成一个手术切除，还是很难控制远处转移的发生。对于远处转移，胆囊癌的远处转移发生率很高，这是它主要的一个问题。由此可见单纯的靠扩大手术切除的范围还是很难完全改善预后，就需要我们探讨有效的辅助治疗手段。从目前来讲呢，这点还是有挺大的争议。因为目前还没有发现非常好的治疗胆囊癌的辅助治疗手段。从我们的结果来看，我们觉得T2期胆囊癌、化疗可以改善预后，从NCCN指南建议除
了T1、N0、M0以外，均要建议做化疗，推荐的药物是5-FU和吉西他滨。文献报告对胆囊癌效果最好的药物是丝裂霉素、氟尿嘧啶、顺铂以及吉西他滨。
这是一个多中心随机对照研究。它对照术后的输注化疗，对于胆囊癌是否有效。它发现做化疗的患者，5年生存率是26%，而对照组是14.4%，差异有显著性的。生存曲线，化疗组生存明显优于没有做化疗这一组。这是目前为止我见到的唯一一篇多中心随机对照研究，还是比较有意义的。
这是放疗的探讨，如果患者有淋巴结转移或肝脏侵犯，做放疗是能够改善预后的。而其他的情况下，对于后的改善并不明显。
本节课首先简要介绍有关胆囊癌的一些基本知识，并与大家分享北京三院有关胆囊癌一些生存分析的结果，从而提出并探讨一些相关的内容，如T1b 期根治性手术的范围；腹腔镜下胆囊癌根治的可行性；HPD对进展期胆囊癌预后的影响；胆囊癌术后复发的特点及放化疗对胆囊癌预后的影响等。通过对目前这些争议性问题及最新研究进展的交流，以冀提高临床医师对胆囊癌的诊疗水平。
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