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收稿日期:2017-08-07修回日期:2017-10-11

前白蛋白与心血管疾病相关性的研究进展

孙广峰综述甘润韬审校(

医科大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨150000)

【摘要】

前白蛋白因其在血浆蛋白电泳分离时显示在白蛋白的前方而得名，其半衰期为1.9 d，显著短于普通白蛋白。前白蛋

白起初被发现的生理功能是作为甲状腺素和维生素A的转运蛋白，近年的一些研究揭示前白蛋白还是一种急性负时相反应蛋白， 在机体应激反应、坏死物质清除、组织修孙等生理过程中扮演着重要角色，并且在心内科疾病的诊断、危险分层、预后评估等方面具 有重要作用，现就相关内容做出综述。

【关键词】前白蛋白：心力衰竭：冠心病：淀粉样变性型心肌病【中图分类号】Q512 +. 1; R 【文献标志码】A 【DOI 】10. 16806/j. cnki. issn. 1004-3934. 2018. 04. 031

Advances inStudy of the Relationship BetweenPrealbumin

and Cardiovascular Diseases

作者简介:孙广峰（1993 —），住院医师，在读硕士，主要从事冠心病的诊治和科学研究。E-mail:zxxuegao@163. com通信作者：

韬（1971 —2018)，主任医师，教授，硕士生导师，博士，主要从事心血管疾病的诊治和冠心病介人诊治的科学研究。E-mail:ganrt@

126. com

• 630 +心血管病学进展2018年7月第39卷第4期=办6$%,：. 2018，@) 39，B>. 4

SUN Guangfeng $ GAN Runtao

(The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150000，Heilongjiang，China)【Abstract】 Prealbumin ( PAB) was initially discovered in 1942 and named due to its ability to run faster than semm albumin on electrophoresis of whole plasma. It has a half-life time of only 1. 9 days，which is significantly shorter than common allDumins. The primarily found function of PAB is to transport tliyroxine and vitamin A，while several recent studies have revealed that PAB is also an acute negativephase reactive protein，which plays an important role in human physiological processes such as stress response，clearance of necroticsubstances，tissue repairment and more. It also plays an important role in the diagnosis，risk stratification and prognosis evaluation of manycardiovascular diseases. This paper aims to summarize the relevant contents.

【Key words】 Prealbumin;Heart failure;Coronoi'y heart disease;Cardiac amyloidosis

前白蛋白（prealbumin，PAB )又名转甲状腺素 (transthyretin，TTR)，最初于1942年被发现， 种急

负时相反应

和非特

宿主

物质，以在

临床上主要被用于评估炎症反应、肝 害和营养

不良。而近年来的大量研究揭示了 PAB与许多心血 管疾病均有密切关联，在心力衰竭、冠心病 病的病情

程度和预后评估方面体现出特有的

，可

作为心内科临床工作中 实用、易获取的指标来指导诊治过程。1 PAB简介

PAB是一种由肝脏实质、大脑脉、视网膜

色素上皮细胞、胰岛a细胞、卵黄囊内胚层、松果体等组 织或

成和

的蛋白质[1]。 整的PAB分子为

70 A x 55 A x50 A大小的同源四聚体结构，每个亚基含 127个氨基酸[2]，总相 子质量为 980。PAB最早可以在11. 5周的胎 血中测到，出生后血

，正常成年人达20 ~40 mg/dL，50岁之后呈 缓慢下

势，绝经期女性受雌激素

响，血清

PAB.

偏低。

PAB的主要生 为转运

腺素，之后又发

维生素A的体内转运过程密切相关，这种同时

参 体激素和维生素转运的 并不 。在

体应激状态下，白介素（I) %等炎症介质会下调PAB

，此PAB也被视为一种 负时相反应蛋

[3]。 此外，PAB在认知、行为、神经再生、神

经 、轴突生长等生 程中同样具有广泛

作用 [4] 。

于PAB半衰期为1. 9 d，显著低于普通白蛋白，

将其应用于人体营养

、肝

监测、应激反应强

估等方面

出更出色的灵

，目前

：

到多个学科的重视，在心内科领域同 有巨大的潜

在。2 PAB与心力衰竭之间的关系

心力衰竭是在心脏基础疾病上，由神经-内分泌系统、炎症反应、免疫

种机制参与的全身性综

征。而心源 液质

的终 段，预后

为恶劣，临床上约15b的 心力衰竭 最终会发展至 局[56]，寻找相对敏感和特异的预

测、指标对于此

至 要，

和PAB

都

此作用，

的变

缓，而PAB半衰期

较短，用 估 养

时更加敏感，特别 '

于近期出现病情变化的

，及早识别营养不良并给

养优 会极大地改善预后，适当的营养管理

能以2 mg/(dL + d)的速度使PAB上升，并在9 d 内 达到 ，而

却不能如此灵

心力

衰竭

体内的

质摄人和流失情况[7]。

据 的

研究，PAB 的下降与透析和ICU患者的

呈正相关[8]，为了探索PAB与心力衰竭患者的结局

也同样存在关联，Loeq等[9]在

研究中

659例心衰竭患者，并在人院48 d之

内检测其PAB水平，随后将院内 病例和病情好转出院患者的PAB 了对比，发现入院PAB<

15mg/dL 的

院内

3.22 (95b

CC 1. 28 ~8. 14，D= 0.01)。在另一项入选514例心力

衰竭患者的研究中，研究者将 按照PAB 于15 mg/dL分为两组并分别

了 6个

，结果显

示PAB <15 mg/mL的心力衰竭患者，其6个月全因死 亡风险较PAB! 15 mg/dL组的 增加2. 49

，心

源性死亡的风险增加2. 66倍[10]。Critsinelis等[11]的

研究表明，在心力衰竭植

要左心辅助装置的患

中，术前PAB < 17 mg/dL的患者，其

生

：显著低 于PAB >17 mg/dL组的患者，且发生心力衰竭恶化、 血性脑卒中、脓毒血症的 ，

发

心力衰竭 的PAB . 丙氨酸转氨酶、谷草转氨

以及总 素并无明确相关性，提 PAB预测心力

衰竭

后 的

并非源于 肝 的

。此类似，Yu等[12]研究了心脏 前不同PAB ,

患

者的术后转归，结果

心脏

前PAB\"20mg/dL

心血管病学进展2018年7月第39卷第4期 Affe 2018 $ @5 39，B) 4• 631 •

的患者，术后发生感染的比例较PAB>20 mg/dL的患 者明显增高（28%vS 5. 4%),而白蛋白和体重指数均 未体现出此类相关性。除慢性心力衰竭外，心功能失 代偿导致的急性心力衰竭1年内死亡率为30b ' 40b，再入院率为16% ~50%，Franc〇等[13—14*的研究 显示36b的急性心力衰竭患者在入院时PAB< 15

m/dL，且与C反应蛋白（CRP)水平呈负相关，随访半

PAB在ACS发生时所呈现出下降趋势其机制主要为 ACS发生后PAB的miRNA表达水平本身即会受到体

内糖皮质激素、肿瘤坏死因子％、1-1、1-6、1-8等炎 症介质的抑制性。此时若再合并纳差、呕吐、发 热、疼痛、高血糖等状态，机体的热量丢失和蛋白质消 耗均会显著上升，进一步使血清PAB水平降低。在心 肌发生坏死后，PAB又因参与坏死物质的清除过程而 被不断消耗，同样会降低其在外周血中的水平。

为了进一步深入探索PAB与冠状动脉病变的严重 程度是否仍具有相关性，Zhan/等[18]以Gensini评分作 年后，PAB < 15 m/dL组患者的全因死亡率显著高于

PAB > 15 m/mL 组患者（31% ] 21%，D < 0. 05 )。值

得注意的是，在PAB下降的心力衰竭患者中，有51 % 为心功能NYHA I级和n级，42%为NYHA# ~ W级， 表明营养不良状态与心功能分级并无必然的联系，这 也与既往一些探索炎症反应与心力衰竭之间关系的 研究结论相符合，即蛋白营养不良的心力衰竭患者更 倾向于表现出一种全身性炎症反应，从而使预后进一 步恶化。

3 PAB与冠心病之间的关系

冠心病是动脉粥样硬化表现在冠状动脉并最终 引起心脏功能或结构改变的一类疾病。其中炎症反 应是近年来得到广泛研究和认可的动脉粥样硬化机 制之一。已知CRP除了能反映系统性炎症外，还可作 为一种炎症介质加速局部动脉粥样硬化的进展[15]。 而PAB与CRP同属急性时相反应蛋白，在恶性肿瘤、 感染、创伤等条件下表现出类似的病理生理变化和临 床意义，因此许多研究人员进一步探究了 PAB与动脉 粥样硬化患者体内炎症反应之间的联系，Ye〇等[16] 在一项入选126例患者的回顾性病例对照研究中，将 确诊为冠心病和除外冠心病的患者进行了对比，发现 其血清PAB水平有显著下降趋势[(30. 3 ± 9. 6) m<

dL ] (35. 2 ± 9. 5) m/dL，D < 0. 05 ]。Sezei•等[17]的

研究纳入了 116例患者，并按照有无陈旧性心肌梗死、 冠状动脉血运重建史、心绞痛、脑血管意外等动脉粥

样硬化证据将其分为两组，经过对两组患者PAB水平 的对比，发现在具备动脉粥样硬化证据的患者中，其 血清PAB水平明显下降[(26.7 ±11.2 ) mg/dL ] (31.0 ±10. 4) m/dL，D <0.05]且 PAB 与 CRP 及铁

呈负 相 。

作为冠心病中的急重症，急性冠脉综合征（acute

coronary syndrome，ACS)往往是由于冠状动脉内粥样

硬化斑块突然破裂后继发血栓形成而引起的冠状动 脉急性闭塞。ACS发生之前机体内往往具有更加活 跃的全身性或局部炎症反应，使纤维帽薄弱和炎症细 胞浸润最明显处发生破裂，从而直接引发ACS，使患 者血清PAB呈现更加显著的变化。据相关文献分析，

为评价冠状动脉病变严重程度的指标，研究了 867例

ACS患者入院PAB水平与冠状动脉Gensini评分之间

的联系，发现随着PAB水平在>32. 28 m(D < 0. 001 )。如果以超敏C反应蛋白（hsCRP)与PAB

之比作为观察指标，hsCRP/PAB >0. 027 7组的患者明 显比hs-CRP/PAB <0. 007 3的患者具有更高的Gensini 评分、高Gensini评分比例以及三支病变比例[分别为 (108.1 ±60.3)](.1 ±59.1)，D <0.001;38.1%] 28. 2%，D = 0. 021 ;72. 8% ] 52. 9%，D < 0. 001 ]，可见

PAB不仅在ACS发生时有一定的诊断意义，而且对 ACS患者的冠状动脉病变程度有着、直接的提示意

义，即使在未行冠状动脉造影检查的ACS患者中，也可 作为评估患者冠状动脉病变程度的重要指标之一。

4 PAB与淀粉样变性型心肌病之间的联系

淀粉样变性是指不可溶性淀粉样物质沉积于器 官或组织的细胞外区，并导致其出现功能障碍的一组 疾病。心脏内沉积的淀粉样物质最常见的为免疫球 蛋白轻链和PAB，其形成淀粉样纤维沉积后常导致两 种淀粉样变，一种是野生型基因产生的TTR，形成系 统性老年淀粉样变（wild—ype transthyretin，ATTRwt); 另一种是基因突变导致TTR构象发生改变、沉积后导 致的遗传性TTR淀粉样变（variant transthyretin，

ATTRv)[19]。引起ATTRv的基因变异多达100余种，

在美国最常见的为122位点上异亮氨酸被缬氨酸替代 的变异（Val122I1e) [20]。

ATTR的确诊有赖于心内膜活检，然而近年来随

着影像学检查手段的快速发展，心脏磁共振成像、锝 标记闪烁扫描法等非侵入性检查方法也有力提高了

ATTR的诊断率[21]。在临床上，ATTRwt和ATTRv都 表现为进行性加重的心力衰竭，诊断明确后患者生存 期很难超过10年。传统治疗侧重于已出现的心力衰

• 632 •心血管病学进展2018年7月第39卷第4期=办2018，@5 39，Bo. 4

竭及其并发症和/或合并症的治疗，如危险因素控制、 心脏节律管理、血容量管理等方面，而对于淀粉样物 质的持续沉积往往为力，由于TTR大部分在肝脏 产生，因此肝移植适用于病情严重的患者[22]。

尽管缺乏有说服力的特异性治疗，但目前已有的 一些用于抑制淀粉样物质产生和清除已沉积淀粉样 物质的靶向药物已进入2期甚至3期临床试验，且表 现出不错的前景。TafamidiL是一种选择性抑制TTR 错误折叠和淀粉样物质形成的稳定剂，用于延迟TTR 淀粉样变性引起的神经损害[23]。一项入选128例

cepts,2014,5(1)：45-.

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ATTR患者的研究比较了 Vyndaqel与安慰剂的疗效，

观察指标基于对患者治疗18个月后的生活质量与神 经损害的评价。结果显示服用Vyndaqel的患者中 45%的神经功能改善或稳定，而安慰剂组则为30b， 但遗憾的是结果中未纳入因需进行肝移植而早期退 出研究的病情严重患者[24]。

在预后评价方面，欧洲心脏病学会近期根据一项 入选869例ATTR患者的研究得出一种基于氮末端脑 钠肽前体（NT-PuBNP)和肾小球滤过率（eGFR)的危 险分层系统，将 NT-pr〇BNP <3 000 ng/L 且 eGFR > 45 mlVmin的患者定义为 I 级，NT-PuBNP >3 000 n<

L且eGFR <45 mL/min的患者为1级，剩余患者均归

入n级。研究结果显示I级患者的中位生存期为 69. 2个月，n级患者为46. 7个月，1级患者为24 1个 月（d<0.000 1 )。经过年龄校正后，m级和n级患者相 对于I级患者的死亡风险比分别为2. 05(95% 6 1. '2. 72，D < 0. 001)和 3. 80 (95b 6 2. 73 ' 5. 28，D < 0. 001 )。这种简单、便捷的危险分层系统同时适用于 ATTRwt和ATTRv患者，对于评估患者的预后有着较 为准确的意义[25]。5

总结

总之，PAB作为一种急性时相反应蛋白，通过炎 症反应机制参与了多种疾病的病理过程。在心脏疾 病方面可提示心力衰竭患者心肌重构及心脏收缩功 能的减退程度，联合CRP检测可提高急性和慢性心力 衰竭患者发生不良预后的敏感度和特异性。还可对 冠心病患者的冠状动脉病变程度和预后情况做出预 测，在淀粉样变性型心肌病中作为始动因素和维持机 制参与整个病理生理过程，与心内科多种疾病均有着 密不可分的关系，未来仍需更多的大样本研究深入 探索。

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收稿日期：2017-12-18修回日期：2018-1-29

Klotho蛋白与动脉粥样硬化的关系

宇w 综述王军奎2审校

(1.西安医学院，陕西西安710032; 2.陕西省人民医院心血管内一科，陕西西安710068)

【摘要】Klotho蛋白是一种与寿命和衰老表型相关的肽类激素，Klotho基因具有单核苷酸多态性，并存在动脉粥样硬化的易感

基因型。Kioto蛋白通过膜结合型和分泌型两种形式在体内发挥生物学效应。Kioto基因在小鼠中表达缺陷时会引起一系列类 似动脉粥样硬化的表现，机制可能为Klotho调节成纤维细胞生长因子23通路、抗氧化应激、抗凋亡、血管钙化、增加一氧化氮合成、 上调血管紧张素转化酶、改善内皮功能等影响血管功能和血栓形成共同起到抗动脉粥样硬化作用，从而保护心血管系统。

【关键词】Klotho蛋白：动脉粥样硬化：心血管

【中图分类号】R3. 1 +2

【文献标志码】A

【D0I 】10. 16806/j. cnki. issn. 1004-3934 2018. 04 032

The RelationshipBetweenKlotho ProteinandAtherosclerosis

WANG Danyu1，2，WANG Junkui2

(1. Department of Cardiology，Xi’an Medical College，Xi’an 710032，Shaanxi，China' 2.

Cardiology，Shaanxi Provincial People’s Hospital，Xi’an 710068，Shaanxi，China)【Abstract】Klotho protein is a peptide hormone associated with lifespan and an aging phenotype. Klotho gene has a single nucleotide

polymorphism and is susceptible to atherosclerosis. Klotho protein plays a biological effect through membrane binding and secretion. Klotho gene expression in mice caused a series of similar defects in atherosclerosis. Its mechanism may be the pathways adjustment of FGF23 by Klotho，oxidative stress resistance，resistance to apoptosis and vascular calcification，and it increases NO synthesis，raises angiotensinconverting enzyme and improves endothelial function. Together，those afects the blood vessel function and thrombosis for the effect of anti-atherosclerosis，thereby protecting the cardiovascular system.

【Key words 】Klotho protein; Atherosclerosis; Cardiovascular

动脉粥样硬 生理学基础， 动脉粥样硬化的 达

种缺血性心脑血管疾病的病害 素

的生命健康。而年龄是。Klotho〗 着增龄

增加。衰老相关

基

据。

，以便为动脉粥样硬化疾病研究提供新的理

1 Klotho蛋白的生物学特性

Klotho〗

Klotho基因编码的跨膜蛋白，Klotho

减少，而动脉粥样硬化发病率却

以推测该基因在体内的表达程 乳动物体内发现的 个 达延长生命，

病特别是动脉粥样硬 在一定的关联性。现

将Klotho〗 动脉粥样硬化的最新研究进展做一达加速衰老的衰老抑制基因，主要在肾脏产生。

1997年Kur-等[1]在模拟 衰老的小鼠模型上偶

作者简介:宇（1991 一），住院医师，在读硕士，主要从事冠心病、心力衰竭的临床研究。E-mail:wangdanyu@qq. com 通信作者:王军奎（1969—\"，主任医师，硕士生导师，博士，主要从事心血管内科的基础与临床研究。E-mail:Cardiowang@163. com