变应性支气管肺曲霉菌病相关知识

变应性支气管肺曲霉菌病相关知识

变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是机体对寄生于支气管内曲霉菌（主要是烟曲霉菌）产生的变态反应性炎症。该病常在患有慢性哮喘或囊性纤维化（CF）患者的基础上发生。ABPA是1952年由英国学者Hinson等首先在哮喘患者中发现的。1968年由Patterson等报告了美国首例ABPA。

变应性支气管肺曲霉病

过去认为ABPA是一种少见病，近年来由于血清学和影像学诊断方法的进展，ABPA的诊断率明显提高。Agarwal等最近报告在印度北部确诊的ABPA 126例。由于缺乏统一的诊断标准和标化的诊断试验，关于ABPA的发病率文献报道各异，在慢性持续性哮喘患者中发病率为1～2％，囊性纤维化患者中为2～15％。一些学者认为可将ABPA看作是哮喘的并发症。

一、发病机制

迄今为止，ABPA的发病机制尚不完全清楚。健康人由于有支气管粘膜－上皮屏障功能、粘液纤毛清除功能和肺泡巨噬细胞的吞噬作用，曲霉孢子经呼吸道吸入后即被清除，不会引起ABPA。仅特异体质者吸入曲霉孢子后才会导致ABPA。ABPA的发生也与宿主的基因表型有关。遗传学研究发现HLA-DR2和HLA-DR5基因型与易感者之间有密切关系。曲霉孢子吸入后黏附在气道上皮细胞表面或细胞之间发育生长成为菌丝。在此过程中释放蛋白水解酶和其它毒性物质，破坏气道上皮并激活上皮细胞。激活的上皮细胞释放一系列炎症前细胞因子和细胞趋化因子启动炎症反应，同时被蛋白水解酶破坏的上皮层增强了对曲霉抗原和其它变应原转运和递呈，进而诱导Th2型免疫反应，产生IL-4、IL-5、IL-13，

其中IL-4和IL-13诱导B细胞产生IgE并激活肥大细胞，IL-5使嗜酸细胞脱颗粒。由特异性IgE介导的I型变态反应引起气道壁和周围组织的损害，出现支气管痉挛，腺体分泌增多，临床上表现为喘息、咳痰。

此外抗原持续存在气道诱发了局部炎症，形成黏液栓，导致中心性支气管扩张，嗜酸细胞分泌多种致纤维化因子以及特异性IgG介导的Ⅲ型变态反应引起气道重构，最终致肺纤维化。

二、病理学特征

ABPA的病理改变早期主要表现为支气管壁大量单核细胞和嗜酸性细胞浸润，但不发生组织侵袭。以后出现黏液嵌塞、中心性支气管扩张和嗜酸细胞性肺炎，进一步发展为慢性细支气管炎和非干酪性支气管肉芽肿，晚期则出现广泛肺纤维化。

三、临床表现

1、症状和体征

ABPA以儿童与青年人多发，患者常有哮喘或其他过敏性疾病史，儿童期间容易发病，糖皮质激素依赖的哮喘患者也易发生。临床可表现为急性或慢性过程。本病临床最常见症状为喘息，急性发作时可有发热、咳嗽、头痛、全身不适、咳白色或粘液泡沫痰，可有金棕色或墨绿色胶胨样痰栓，部分患者出现咳血。慢性期除有肺纤维化导致的呼吸困难、全身乏力和紫绀等症状外，还可出现支气管扩张合并感染的症状。体检时两肺可闻及哮鸣音，病程长的有肺气肿征象、杵状指(趾)和持续发绀等表现。

2、影像学改变

急性期的肺浸润可呈一过性、持续性，以肺上叶为多见。一过性改变主要为肺浸润、粘液填塞、或病变气道内的分泌物所致，表现为牙膏征、双轨征和手套征。慢性期可表现为永久性改变，包括中心性支气管扩张，常为近端支气管呈柱状或囊状扩张，远端支气管可正常，这种特征性的中心性支气管扩张对诊断ABPA有重要意义。后期改变可有空腔形成、局限性肺气肿、上叶肺不张以及肺纤维化等表现。

3、肺功能改变

急性期肺功能表现为可逆性阻塞性通气功能障碍，慢性期则表现为混合性通气功能障碍和弥散功能降低。

4、实验室检查

ABPA患者痰液检查涂片可发现曲霉菌菌丝，培养曲霉菌生长。但是大部分ABPA患者痰培养曲霉菌呈阴性。外周血嗜酸性细胞增高。血清总IgE水平升高>1000ng／mL。血清抗烟曲霉沉淀抗体90％以上患者可呈阳性反应。血清特异性抗烟曲霉IgE、IgG抗体增高2倍以上有临床意义，可视为疾病活动的敏感指标。

四、诊断标准

Greenberger和Patternson界定的ABPA诊断标准为：

1、支气管哮喘；

2、存在或以前曾有肺部浸润；

3、中心性支气管扩张；

4、外周血嗜酸性细胞增多（1000/mm3）；

5、烟曲霉变应原速发性皮肤试验阴性；

6、烟曲霉变应原沉淀抗体阳性；

7、血清抗曲霉特异性IgE、IgG抗体增高；

8、血清总IgE浓度增高（＞1000ng/ml）。

上述第6、7、8条指标阳性则可定为ABPA的血清学诊断。

烟曲霉皮试阳性是诊断ABPA的必要条件。若皮试阴性，则可以排除ABPA。皮试包括皮肤点刺试验和皮内试验，组胺作为阳性对照，生理盐水为阴性对照。皮肤点刺试验敏感性稍差但安全性好。先进行皮肤点刺试验，若阴性再进行皮内试验，仍然阴性者则可排除ABPA。皮试阳性则应进一步作血清学检查。诊断未明的可疑患者6～12月后或症状发作时再次进行血清学检测。诊断尚有疑问时不必急于治疗。

根据患者是否出现支气管扩张将ABPA分为两个亚型：即有支气管扩张的ABPA（ABPA-CB）和无中心性支气管扩张的ABPA，称为ABPA一血清阳性型（ABPA-S）。

五、临床分期

为了指导ABPA的治疗，将ABPA的临床病程分为5期，但每个病例的分期可能并不十分清晰，也并非所有患者都要经过5期的临床病程。

第I期（急性期）：主要特点为哮喘发作症状，IgE水平显著升高，嗜酸性细胞增多，肺部浸润影，血清IgE—Af和IgG—Af阳性。个别病例可无哮喘。此期诊断的病例极少。

第II期（缓解期）：哮喘症状靠支气管扩张剂及吸入糖皮质激素可控制。血清IgE水平降低但未恢复正常，无嗜酸性细胞增多，X线胸片正常，血清IgE—Af和IgG-Af无明显升高或轻度升高。患者以往若未得到诊断，此期发现仍较困难。

第Ⅲ期(加重期)：只有以往确诊的患者通过检查才可能明确。多数患者表现为急性发作症状，部分患者复发是无症状的，仅出现血清总IgE的升高2倍以上或肺部出现新的浸润影，因此该期需密切监测。

第Ⅳ期(激素依赖的哮喘期)：表现为激素依赖型哮喘，哮喘症状必须靠口服糖皮质激素才能控制，激素减量时哮喘加重，即使哮喘缓解也难以停药。血清IgE水平升高或正常。通常X线没有肺部浸润影，但少数患者胸片表现多样性，可伴有中心性支气管扩张。绝大部分病例在此期得到诊断。

第V期(肺间质纤维化期)：临床表现为肺纤维化的症状，可有胸闷，气急，呼吸困难，发绀和呼吸衰竭，可见杵状指。患者血清学检查可有或缺乏活动期的表现。常现不可逆性的肺损害，预后较差。

六、与真菌致敏的严重哮喘区别

真菌孢子作为变应原吸入后可使哮喘发作，或导致慢性持续性哮喘，真菌包括链格孢菌、曲霉菌、枝孢菌和青霉菌等。许多作者将此称为真菌致敏的严重哮喘（severe asthma with fungal sensitisation，SAFS）。SAFS与ABPA的临床表现与实验室检查有些相似之处，但又有许多不同，Denning等将两者的临床特征总结为表1。关于SAFS与ABPA之间的关系，目前尚不清楚，包括基因表型等还需作深入研究。

七、治疗

1、糖皮质激素

目前仍认为口服糖皮质激素是ABPA的基本治疗药物。治疗目标是抑制炎症反应和机体对曲霉菌抗原发生的免疫反应。在急性期应用糖皮质激素可以迅速缓解哮喘症状，降低血清IgE水平，清除肺部浸润阴影，防止病情加重。但单纯IgE升高而全身情况良好者可不必采用激素治疗。有肺浸润的I和III期的患者对糖皮质激素有效，常在1～2个月后肺浸润完全消失，呼吸道症状缓解。6周后血清总IgE可下降至少35％。但多数患者血清总IgE是很难恢复到正常的。

ABPA的治疗取决于患者的分期，对于急性期(I期)患者，泼尼松0.5mg／kg·d持续4～6周至肺浸润影吸收、哮喘症状控制、血清总IgE降低，疾病进入缓解期，然后糖皮质激素改为隔日疗法，并逐渐减量，直至停用。对于缓解期(II期)患者，患者可稳定数月至数年，但会有发作，表现为血清总IgE升高、临床症状复发、X线出现肺浸润影以及外周血嗜酸性细胞增加，此时需要短程糖皮质激素疗法。对于Ⅳ期患者，需长期应用糖皮质激素控制哮喘，通常应用较低的糖皮质激素剂量的隔日疗法。对于第V期患者，则不需要使用大剂量糖皮质激素，治疗原则为控制感染与对症疗法。

目前，激素治疗方案尚不统一，Greenberger等提出的方案为：开始用泼尼松0.5mg/kg，每日1次，共2周；继以0.5mg/kg/d，隔日1次，共6～8周，然后试行减量，一般为每2周减5～l0 mg，直至停药。

需注意的是，糖皮质激素不能长期大量应用，通常应用二个月后开始减量至最低维持量，甚至停用。如患者持续六个月未再出现ABPA发作，说明患者已进入缓解期。而患者因哮喘需持续应用糖皮质激素治疗则表明患者进入Ⅳ期。

2、抗真菌药物

气道内曲霉菌的持续存在与ABPA的发生、发展密切相关，使用抗曲霉菌的药物治疗可以清除或者减少支气管内定植的曲霉菌，减轻免疫反应，缓解哮喘症状，并能减少糖皮质激素的用量。伊曲康唑可以抑制皮质激素在肝脏的代谢，增加激素的作用。Salez等报道，采用伊曲康唑治疗l4例ABPA，单用激素治疗，ABPA加重平均为2.4±0.2次／年，4例加重≥3次／年。联合伊曲康唑口服200mg，每日1次，共一年，临床症状显著改善，ABPA加重降至0.9±0.4次／年(P<0.01)。平均口服激素剂量从22.0±3.3mg／d减少至6.5±2.3mg／d，伊曲康唑结束治疗时停止口服激素7例。伊曲康唑治疗期间肺功能显著改善，FEV1从1433±185ml增加至1785±246ml(P<0．01)；血液嗜酸性细胞、血清抗烟曲霉沉淀素抗体显著降低，但特异性IgE水平无明显改变。Salez认为伊曲康唑能有效地预防并控制ABPA急性加重，减少或停用口服激素。但伊曲康唑治疗ABPA的疗程及远期疗效，尚有待于进一步研究。

Wark等对29例稳定期ABPA患者用伊曲康唑与安慰剂进行对照研究，治疗组15例，用伊曲康唑400mg/日，对照组14例，连续16周。治疗结果，治疗组每周痰液嗜酸性细胞减少35%，对照组无减少（P＜0.1）；治疗组痰液嗜酸细胞阳离子蛋白每周减少42%，

对照组减少23%（P＜0.1）；治疗组血清IgE降低（310 IU/ml），对照组增加（18 IU/ml）；治疗组烟曲霉特异性IgG降低（15.4 IU/ml），对照组增加（3.7 IU/ml，P=0.3）。与对照组相比，治疗组急性加重明显减少，P=0.03。结果表明伊曲康唑作为ABPA的辅助治疗是有效的。

Stevents等报告了55例皮质激素依赖的ABPA患者用口服伊曲康唑和安慰剂治疗的多中心临床研究结果。治疗分为二期，第一期为双盲、随机、对照试验，伊曲康唑组使用200mg，每日2次，共16周。第二期为开放期，两组患者均用伊曲康唑治疗，每日200mg，共16周。研究中界定的改善标准为：皮质激素减少50%或以上；血清总IgE降低25%以上；加上至少以下一项指标：运动耐量至少增加25%以上；5项肺功能指标至少有1例改善25%；肺部浸润影吸收，不出现新的肺部浸润影。结果表明第一期治疗后伊曲康唑组和安慰剂组的改善率分别为46%（13/28）和19%（3/27），P=0.04，两组有显著差异，两组的不良事件发生率相似。开放期治疗后，在双盲期没有得到改善的33例中有12例（36%）改善，在双盲期治疗得到改善的患者中无1例复发。本研究结果表明激素依赖的ABPA患者加用伊曲康唑治疗后可以减少气道内曲霉菌定植，改善病情，而没有增加药物毒性。

近年来三唑类抗真菌新药伏立康唑的上市，为治疗ABPA带来了一种新的抗真菌药物治疗选择。伏立康唑口服后生物利用度较伊曲康唑更高，可达到95%。目前伏立康唑主要用于侵袭性曲霉病的治疗，用于ABPA的临床研究文献报道较少，有关伏立康唑的疗效、安全性等还需要在临床上进一步研究。

八、随访

经过积极的治疗后，若病情好转应继续长期随访。X线胸片检查肺浸润阴影吸收后每4个月1次进行随访，共2年，以后每6个月1次共2年。此后若无急性加重，每年检查1

次。每月测定IgE，其浓度应在治疗后l～2个月开始降低，6个月后渐趋平稳。IgE水平升高2～3倍常为疾病复发的前兆，应立刻进行X线胸片检查。若胸片发现肺浸润影应给予激素治疗。若未出现阴影则可继续观察。2年无复发者，IgE测定可改为每2个月1次。肺功能测定每年1次。不少患者可能发生激素依赖型哮喘而需要长期口服激素治疗。此外，ABPA在长期缓解后仍有可能再度复发。