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b淋巴细胞活化因子与自身免疫性疾病

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・498・Shanghai Med J ,2019, Vol. 42, No. 8・综述・B淋巴细胞活化因子与自身免疫性疾病王倩戴生明巴细胞的抗体应答、B淋巴细胞分型转换和维持

B淋巴细胞活化因子(BAFF)也称B淋巴细

胞激活因子(BLyS)或者TNF超家族13B

浆细胞存活凶。(TNFSP13B),在多种自身免疫性疾病的发病过 程中发挥重要作用。临床上针对BAFF的靶向药

另一方面,BAFF有很多剪接异构体,ABAFF 就是其中之一,它最先在巨噬细胞、小鼠和人类的

物近年来有了突破性进展,2011年美国FDA批准 髓系细胞中被发现。ABAFF通过抑制膜结合型

T BAFF抑制剂贝利木单抗(belimumab)用于系

统性红斑狼疮(SLE)的治疗,为SLE的治疗提供

和可溶型BAFF的释放,以及抑制BAFF与其受 体结合来进一步抑制BAFF发挥活性,从而使正

了新途径。近年来,另有大量研究探索了 BAFF

常情况下BAFF不至于过度释放⑷。抑制剂治疗其他自身免疫性疾病的疗效。现就

BAFF的生物学特性、在自身免疫性疾病中的作 用和近年来BAFF靶向抑制剂在临床上应用的进

2 BAFF在自身免疫性疾病发病中的作用2.1 BAFF在SLE发病中的作用目前认为,在

展3个方面进行归纳总结。SLE患者体内的一些由凋亡细胞产生的核酸类免

疫复合物(包括RNA和DNA)可以与抗体的Fc 段相结合,从而激活Toll样受体和IFNa的产生。

1 BAFF的生物学特性BAFF来源于TNF超家族,在B淋巴细胞的 发育、成熟、分化中起重要作用。BAFF来源于多 种细胞,包括B淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状 细胞(DC)、中性粒细胞、部分上皮细胞和激活的T

而IFNa又可以刺激BAFF释放,过多的BAFF 则可以与相应受体结合,从而维持B淋巴细胞的

过度激活,导致自身免疫反应发生⑷。BAFF转

基因小鼠会逐渐出现狼疮样表现,如岀现高效价 的抗双链DNA抗体(抗dsDNA抗体)、类风湿因 子阳性、高球蛋白血症,以及由循环免疫复合物沉

淋巴细胞等。BAFF有膜结合型和可溶型两种形 式,可溶型BAFF对维持B淋巴细胞的稳态更为 重要,可溶型BAFF有同型三聚体和60聚体两种 形式,其中三聚体形式是外周循环中的主要形式,

积导致的肾小球肾炎等表现旳。狼疮模型鼠

(BXSB小鼠)血清中BAFF水平明显升髙,阻断

也是其主要活性成分BAFF可减轻其临床表现⑷。有研究结果表明,

BAFF有3种受体,包括BAFF受体(BAFF-

SLE患者血清中的BAFF水平高于健康对照者,

且SLE患者血清中的BAFF水平与疾病活动度

R)、跨膜蛋白活化因子亲环蛋白配体耦合子

(TACI)和B淋巴细胞成熟抗原(BCMA)。 BAFF-R主要通过非经典NF-kB途径、丝氨酸/苏 氨酸蛋白激酶(Akt)/雷帕霉素靶体蛋白(mTOR) 途径维持未成熟B淋巴细胞的存活和分化,并可

有高度的相关性,合并肾脏损伤的SLE患者中的

BAFF表达水平更高。近期一项全基因组关联性

研究⑷发现,TNFSF13B的基因变异与血清

BAFF的高表达、B淋巴细胞数增多、血清免疫球

蛋白(Ig)水平升高和SLE的患病风险增加均 相关。能少量激活经典NF-kB途径。TACI和BCMA

则主要通过经典NF-kB途径分别促进依赖T淋

基金项目:浦江风湿青年医师培育计划(SPROG201708) 作者单位= 200233上海,上梅交通大学附属第六人民医院风 湿免疫科2.2 BAFF在原发性干燥综合征(pSS)发病中的

作用在pSS发病中,外界病毒感染等因素可导

致I和II型IFN分泌增多,后者刺激BAFF的释

通信作者:戴生明,电子邮箱为shengmingdai@ 163. com放,作用于生发中心,促进B淋巴细胞激活,产生上海医学2019年第42卷第8期• 499 •大量免疫复合物,进而促进疾病的发生。BAFF 量〔灼。此后,两项关于贝利木单抗治疗SLE的大 型随机对照研究即贝利木单抗治疗活动性自身抗 体阳性的 SLE 研究(BLISS)-52C16]和 BLISS-76C17;I

水平与PSS患者血清中抗干燥综合征A抗原

(SSA)抗体、抗干燥综合征B抗原(SSB)抗体和类 风湿因子水平均呈正相关。由于BAFF大多是由 固有免疫细胞产生,然后促进B淋巴细胞激活,说

对SLE的治疗产生了重要的影响,在这两项研究

中,分别纳入了 867和819例患者,且均有抗核抗 体阳性或抗dsDNA抗体阳性。两项研究均采用1

明在PSS发病中,BAFF起着连接固有免疫和慢

性B淋巴细胞激活的作用図。值得指出的是,唾 和10 mg/kg两种剂量的贝利木单抗治疗SLE,

液腺上皮细胞是参与PSS发病的重要细胞,凋亡 的唾液腺上皮细胞可释放自身抗原,进而引起一

BLISS-52研究中患者的SLE反应指数得到明显

改善,而在BLISS-76研究中,仅高剂量贝利木单

系列免疫反应。pSS患者的唾液腺上皮细胞在 抗治疗组患者的SLE反应指数有显著改善,均未 见明显不良事件发生。基于上述两项研究,2011

IFN的作用下同样可以分泌BAFF,在原位激活B

淋巴细胞,同时可暴露自身抗原成分,进一步加重 自身免疫反应。过量的BAFF导致了唾液腺中B

年美国FDA允许将贝利木单抗作为辅助治疗药 物,应用于活动性、自身抗体阳性同时正接受标准 化治疗的SLE患者。随后一项大型随机对照研究

淋巴细胞凋亡减少,B淋巴细胞的过度激活甚至 增加了淋巴瘤的风险。上述研究结果均表明,

(BLISS-SC)采用皮下注射贝利木单抗治疗活动期

SLE,该研究再次证实,应用贝利木单抗治疗组患 者的SLE反应指数和达到糖皮质激素减量 至<7. 5 mg/d的患者比例均较安慰剂组更高,且

BAFF参与了 pSS的发病,可作为该疾病新的治 疗靶点。2.3 BAFF在类风湿关节炎发病中的作用经 典类风湿关节炎动物模型胶原性关节炎(CIA)鼠 血清中的BAFF水平明显升高E〕,抑制BAFF表

复发的时间延长〔阁。最近关于BLISS-76的随访 发现,119例患者持续使用贝利木单抗治疗

达后可以减缓CIA小鼠炎性关节炎的进展 类风湿关节炎患者血清BAFF的表达水平显著高 于健康对照者,而且与IgM型类风湿因子、抗环瓜

7. 5年,其中78.2%的患者SLE疾病活动度评分

(SLEDAI评分)下降上4分,93. 7%的患者病情无

明显进展值得指出的是,虽然最初的贝利木

氨酸肽(CCP)抗体效价均呈正相关。已证实类风 湿关节炎患者炎性滑膜组织表达BAFF mRNA,

单抗治疗SLE的研究均排除了严重活动性狼疮肾 炎的患者,但在BLISS-76研究中,仍有16%的患 者有肾脏受累,20. 4%的患者24 h尿蛋白〉

且其表达水平与滑膜炎严重程度呈正相关从

类风湿关节炎患者滑膜分离出的成纤维样滑膜细 胞可以分泌大量的促炎因子,其中也包括

0.5 g,在治疗52周时,贝利木单抗治疗组患者的

肾脏损伤恢复比例更高,蛋白尿减少,提示贝利木 单抗对狼疮肾炎有一定疗效S3 =BAFFM。上述资料表明,BAFF在类风湿关节炎 的发病中也发挥了一定作用。但也有学者认为血

多项研究均证明了贝利木单抗在治疗SLE方

清BAFF水平与类风湿关节炎疾病活动度无关。面发挥了一定的作用且安全性较好,目前随访时 间最长(13年)的一项研究〔旳证实,贝利木单抗还

3 BAFF抑制剂治疗自身免疫性疾病的进展鉴于BAFF在自身免疫性疾病发病中的重要

可以减少SLE患者的脏器损伤,有助于维持患者 病情的稳定,并降低病死率。但值得指出的是,并

作用,靶向抑制BAFF成为治疗自身免疫性疾病 的新热点。非所有SLE患者都对贝利木单抗反应良好,在使 用贝利木单抗治疗的同时仍需继续使用常规糖皮 质激素和免疫抑制剂。贝利木单抗暂不能作为一

3.1贝利木单抗贝利木单抗是重组全人源化

IgGU单克隆抗体,主要通过与可溶型BAFF结 合来抑制可溶型BAFF与受体结合发挥作用。最 早的针对轻-中度活动的SLE患者的一项I期临

线治疗方案,但对于有高效价抗dsDNA抗体、低 补体血症、常规治疗疗效不佳的患者可以考虑使

用。另一方面,贝利木单抗刚刚在我国上市,且价 格昂贵,仍缺乏我国人群的疗效经验。在贝利木单抗获批治疗SLE之后,有学者将

床试验证明了其耐受性和安全性,与安慰剂组相 比,贝利木单抗有效地减少了外周B淋巴细胞数

・500・Shanghai Med J ,2019» Vol. 42, No. 8其试用于治疗pSS。一项研究两共纳入30例 胞的数量均显著下降。近期发表的应用

pSS患者,疗效评估指标包括干燥症状、乏力、肌 肉关节症状和医师评判的疾病活动度,以及实验

blisibimod的HI期临床试验纳入了 442例高疾

病活动度、使用大剂量糖皮质激素治疗的SLE患

室检查指标Ig水平等,结果显示,60%的患者在 贝利木单抗治疗28周时达到了初级终点。后期

者,结果显示,在治疗52周时,blisibimod组未能 达到“SLE治疗反应指数孑6”的初级终点。研究〔知发现,其中86.7%的患者可以持续有效至

3. 3 他巴鲁单抗(tabalumab) 他巴鲁单抗同样

对可溶型和膜结合型BAFF均有阻断作用,为人

治疗52周,但该研究并未纳入患者的唾液总流量 和泪流量等客观指标,患者症状的改善多为主观

源化IgG4单抗。目前已开展了他巴鲁单抗治疗

感觉,故研究有一定的局限性。后期随访发现,停

SLE的临床研究。随访52周,皮下注射他巴鲁单 抗治疗SLE的皿期临床研究卸纳入了 1 1例

用贝利木单抗后的pSS患者的ESSDAI评分、类 风湿因子水平、IgM和血清BAFF水平均较治疗

SLE患者,分为3组,分别予以安慰剂和2种治疗

剂量的他巴鲁单抗;治疗52周后3组间SLE疗效

52周时(治疗终点)明显升高⑶]。表明,贝利木单

抗治疗PSS有一定的疗效,但仍需进行大样本的

的差异并无统计学意义,他巴鲁单抗显著降低了

临床研究和长期的随访观察。贝利木单抗是最早应用于类风湿关节炎的

抗dsDNA抗体滴度、补体C3、补体C4和Ig的水

平。另有研究跑发现,他巴鲁单抗治疗组

(120 mg,每2周1次)患者达到了“SLE反应指数 5”的初级终点,但未达到治疗的次级终点(包括治 疗52周时评估严重复发的时间,糖皮质激素减 量>25%至£7. 5 mg/d并持续3个月,以及乏力

BAFF抑制剂,一项II期临床试验丽纳入283例

病程>1年、至少使用1种抗风湿药物但疗效仍不

佳的类风湿关节炎患者,予以不同剂量的贝利木

单抗治疗,结果显示,只有使用1 mg/kg贝利木单 抗的患者在治疗24周时达到了美国风湿病学会 类风湿关节炎20%改善标准(ACR20),但是无论

评分的改善)。这两项研究的各组间病死率、严重 不良反应发生率和药物相关不良反应发生率的差 异均无统计学意义。有学者〔呵比较了上述两项研

使用何种剂量的贝利木单抗,在治疗48周时达到

究所纳入患者基因的差异,发现SLE患者高表达

ACR20的患者比例均达42%。对于类风湿因子

阳性、抗CCP抗体阳性、未使用过TNF抑制剂、 高CRP、类风湿关节炎患者病情评价(DAS28评 分»5. 1或低BAFF水平的患者对贝利木单抗

IFN应答相关基因,其高表达可能是未来疾病复 发的危险因素,也可能与他巴鲁单抗的药效 学有关。近年有研究着力于应用他巴鲁单抗治疗类风 湿关节炎,但疗效均不理想。一项纳入456例活

的应答更佳。该研究结果显示,外周血BAFF水 平较低的患者采用贝利木单抗治疗的效果更好,

动性类风湿关节炎患者的ID期临床研究⑶〕因未能

推测对于类风湿关节炎患者,滑膜组织局部

证明他巴鲁单抗有明显疗效而提前终止。BAFF水平可能比外周血中的更重要,外周血

BAFF水平较低的患者,其滑液中可能存在BAFF 高表达。表明,对于至少一种抗风湿药物应答不 佳的类风湿关节炎患者,联合贝利木单抗治疗有 一定的疗效。4结束语综上所述.BAFF在自身免疫性疾病的发病

中起到了一定的作用,BAFF抑制剂为SLE的治 疗带来了新方向,但仍存在很多问题,如BAFF抑

3. 2 blisibimod blisibimod与贝利木单抗不同,

其对可溶型和膜结合型BAFF均有阻断作用。一 项使用blisibimod的II期临床研究〔河纳入了

制剂治疗活动性狼疮肾炎和精神狼疮效果仍缺乏

充足的研究数据。由于贝利木单抗刚在我国上

市,其在我国人群中治疗经验相对不足,且仍需在 其高额的费用与获益之间进行权衡。因此,风湿

7例SLE患者,blisibimod剂量分别为100或

200 mg每周1次,以及200 mg每4周1次。与安 慰剂组相比,在治疗24周时,使用blisibimod治疗 的SLE患者的疗效并未改善,但是患者的抗

科医师要一方面积累临床经验,另一方面权衡利 弊,以制定出最适合患者的治疗方案。参考文献[1 ] MACKAYF, SCHNEIDER P. Cracking the BAFF code[J].dsDNA抗体滴度、补体C3、补体C4和B淋巴细

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(本文编辑:许海燕)・读者・作者・编者•《上海医学》杂志对计量单位的数学规范根据《中华人民共和国法定计量单位》和《中华人民共和国法定计量单位使用方法》的规定,结合本刊文稿中的常见问

题,将计量单位的数学规范介绍如下。①各种量和单位除在无数值的叙述性文字中使用中文符号外,均应使用量和单位

的国际符号,非物理量的单位(如个、次、件等)用中文表示。②单位名称与单位符号不能混用,如Mg/式,应改为”g/(kg • d)。③在组合的单位符号中,表示相除的斜线不应多于1条,如“g/kg/min应改为pg/(kg • min)。

④在组合单位中,表示相除的斜线和负数無也不能混用,如Mg- kg/min-'的写法是错误的,应改为Mg/(kg • min)。⑤表

示离心加速作用时,应以重力加速度(g)的倍数的形式表达,如6 000Xg离心10 min;或在给出离心机转速的同时给出离 心半径,如离心半径8 cm,12 000 r/min离心5 min。⑥人体和动物体内的压力单位推荐使用kPa,暂可使用mmHg或

cmH2O,但是在文章中首次岀现时应标注与法定压力单位(Pa)的换算关系,如1 mmHg = 0. 133 kPa或1 cmH2O^

0. 098 kPa。⑦时间表示方法均采用d、h、min、s,而不能用天、小时、分钟、秒;但在描述第X天、第X小时、第X分钟时,不

可用第X h、第X d、第X min.⑧量的符号,一律用字母斜体表示,如吸光度(旧称光密度)的符号应写作英文字母大写A

(斜体),而不是A(正体)。⑨在书写含有单位符号的数据时,两者间应空半个字符的距离,如10. 3cm、0. 133kPa等都不是

规范化书写方式,正确的写法应是10.3 cm和0. 133 kPa。⑩不能把ppm、pphm、ppb等缩写词作为单位使用。⑪文章中

岀现百分数时应注明是体积分数还是质量分数,或者转换为质量浓度,如体积分数为0.02(或2%)的二氧化硫.质量分数

为0. 05(或5%)的硫酸;物质的量浓度(可以简称浓度)单位为mol/mL或mol/L,质量浓度的单位为g/L.

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