外向型制药企业实施生产管理信息系统的案例分析_徐经意

医药工程设计杂志 Pharmaceutical&EngineeringDesign2004,25(3)

验证

外向型制药企业实施生产管理信息系统的案例分析

徐经意 杨德礼

宝维士联盛工程咨询(上海)有限公司(200031) 田荣林

大连理工大学管理学院(116024)

摘要 外向型制药企业的生产管理信息系统必需符合产品进口国的药品生产质量管理规范中关于生产管理信息系统的要求。本文简要介绍美国的药品生产质量管理规范中适用于生产管理信息系统的法规-PART11。并以某国际制药企业用于生产质量控制和质量保证管理的LIMS系统为例,从系统的计算机系统验证、记录的审计跟踪、记录的拷贝和记录的备份和恢复等方面概述系统的实施过程。这一案例为外向型制药企业的生产管理信息系统实施中如何符合PART11条款提供了以下的建议:¹设计科学的系统验证周期、提交完整的验证文件、制定相关的系统管理规程;º对系统中法规要求的事务和记录提供相应的电子签字和审计跟踪;»提供多维的记录查看视图和报表;¼设计合理的备份方案保证系统历史数据的完整保存和及时恢复。

关键词 外向型制药企业 cGMP LIMS系统 计算机系统验证

制药企业的生产管理信息系统是指那些参与药品的生产和质量管理,直接影响到药品的质量,安全和有效性以及产品数据的准确性和完整性的管理信息系统,例如MRPII系统(生产资源计划系统),LIMS系统(实验室信息管理系统),MES系统(生产执行系统)等等。对于产品出口的企业,企业中的这些生产管理信息系统必须遵循产品进口国的相关法规要求。在各国的法规要求中,美国食品药品监督管理局(以下简称FDA)制定的5现行的药品生产质量管理规范6(以下简称cGMP)中关于生产管理信息系统的条文最系统,最合理,得到西方大多数国家的认同。因此,能否符合美国cGMP的这些相关法规的要求是外向型制药企业能否成功实施生产管理信息系统的关键。本文概述性介绍cGMP关于信息系统的相关法规及其背景,并以某外向型制药企业原料药生产基地LIMS系统(以下简称LIMS系统)为案例,分别从系统的计算机系统验证,记录的审计跟踪,记录的拷贝和记录的备份和恢复等四个方面分析如何在cGMP环境下保证生产管理信息系统的成功实施。

1 法规及其背景介绍[1]

在上世纪九十年代的美国,建立在计算机和网络技术基础上的信息系统技术飞速发展,生产管理信息系统(例如企业ERP系统)应运而生,并在生产和质量管理中得到广泛的应用。

对于制药企业来说,生产管理信息系统能够被允许参与生产和质量管理的深度和广度,以及如何在生产管理信息系统的环境下保证药品的安全、质量和有效性,是制药企业面临的和FDA必需回答和解决的问题。

1991年,在制药工业协会的各成员的征询下,FDA同意在cGMP适用的所有领域接受电子签字和电子记录,即允许生产管理信息系统参与法规要求的记录管理。但同时为了保证cGMP的顺利施行,1992年7月21日FDA出版了专门的临时性法规5电子签字和电子记录草案(征求意见稿)6,并在企业,协会和生产供应商广泛地征求意见。截止1997年5月19日,FDA收到了来自制药企业,生物制品企业,医疗器械和食品企业25个生产厂商,11个贸易协会共49条评论和意见。在此基础上,FDA制定了5电子记录,电子签字最终法案6。该法案于1997年8月20日生效。FDA允许企业有5年的过渡期,2002年8月20将强制执行。该法案又称5美国联邦注册法21条款第11部分6(以下简称PART11)[1]。它就是cGMP关于电子签字和电子记录的专门论述,也是制药企业实施生产信息系统和生产自动控制系统的主要法律标准。

根据FDA的解释[3],PART11的条款中适用于管理信息系统的条款主要是以下四个方面:

(1)可能影响产品的安全、性能和质量,涉及到数据的完整性,真实性和保密性的系统在使用之前应该通过计算机系统验证[1]。产品是指FDA管辖的食品,人用药品和兽用药品,生物制品,医疗器械或放射性药品[3]。

至于如何验证和验证的程度,FDA强调系统的验证能够保证系统数据的准确性,可靠性,系统稳定医药工程设计杂志 Pharmaceutical&EngineeringDesign2004,25(3)

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的运行性和识别无效记录和变更记录的能力[3]。计算机系统验证的基本原则是在验证方法学的基础上,制定总体的验证计划,按照合理的验证周期,提供完整的验证文件[2]。

(2)系统应该有能力产生安全的,有时间标签的审计跟踪信息来记录操作的时间和日期,例如创建,修改和删除电子记录等操作的日期,时间。记录的改变不应该删除记录的源信息。记录的审查跟踪,信息的保存时间应该和记录本身一致[1]。

关于与计算机产生的,有时间标签的审查跟踪的要求,FDA进一步强调有记录的审计跟踪或其它的物理的,逻辑的或者规程的安全措施来保证记录的可信度和可靠性对于系统是很重要的。什么情况下使用记录审计跟踪或其它的正确措施是根据系统相关记录是否对产品质量和安全以及记录的真实性和完整性有潜在的影响[3]。

(3)系统能够以纸面的和电子的方式产生准确的完整的记录的拷贝便於质量审计人员的审查[1]。关于与产生记录拷贝的有关条款,FDA建议:1)系统能够产生一种通常便于携带的记录格式拷贝。2)任何情况下,拷贝应该含有记录的所有内容和含义。3)任何情况下质量审计人员能够以用户的硬件,软件遵循用户的规程和方法进入记录来审阅和拷贝记录。

(4)系统的记录必需被安全地保护,在整个记录的保存期内能够准确地及时地恢复[1]。

对于保护记录,保证记录在其保存期内的准确性和及时恢复性,FDA在PART11条款中强调:法规要求的记录在质量审计人员需要时,在记录发生的场所,记录能够通过计算机或者其它电子方式从其它位置立即恢复[3]。

2 案例分析)))某制药企业LIMS系统的实施

某制药企业投资约六亿美元计划用三年时间在新加坡建成其全球最大的原料药生产基地。该基地建成后将有十二个信息系统参与企业的企业层面,工厂层面和车间层面的管理,涉及企业人事,培训,财务,生产,质量,安全环保等各个领域。其中直接影响产品质量的有MES系统),MRPII系统,LIMS系统等。由于该企业的产品以供应欧美市场为生产导向,其生产信息系统的实施必需遵循相应国家的行业标准(如PART11的相关条款)。

以下将以LIMS系统为例详细分析其实施过程.

该制药企业LIMS系统是用于药品生产中质量控制和质量保证目的,提供产品批次控制、样品登[3]

记、样品检验、样品发放和批次处置等功能的实验室管理信息系统。它直接参与药品生产的质量管理,

是cGMP环境下的生产管理信息系统。该系统的实施包括:¹在系统投入实际的使用环境之前,完成系统的计算机系统验证。º保证系统的记录审计跟踪能力。»保证系统记录的查询和输出能力。¼保证系统记录的合理备份和及时恢复。2.1 LIMS系统的计算机系统验证

计算机系统验证是指通过一系列的验证行为,提供文件的证据来保证一个特定的计算机系统将稳定地,持续地按照预先定义的标准来运行。LIMS系统的计算机系统验证就是通过制定完整的验证计划,设计合理的验证生命周期,根据验证协议,通过一系列的测试,提供各阶段的验证报告和验证文件来保证LIMS系统能够按照用户需求说明,功能规格说明,系统设计说明等的定义,在特定的生产环境下,稳定地、持续地提供质量控制和质量保证的相关功能。

LIMS系统计算机系统验证的生命周期(见图1)及各阶段提供的验证文件:

2.1.1 制定用户需求说明

在确定供应商后由用户定义,以用户的语言描述系统特定地应该做什么(独立系统或集成其它系统如MRPII系统).该说明在和供应商交流的基础上由用户根据实际的生产和质量流程定义;成为合同的一部分。并作为用户制定接收测试的参考。该阶段提交的验证文件是系统的用户需求说明。2.1.2 制定功能需求说明

在用户需求说明的基础上,由供应商定义,描述系统能够做什么(独立时或集成其它系统如MRPII系统)。对於用户需求说明中系统不能够实现的部分,供应商必需明确指出并建议可能的解决方案。功能需求说明需要用户的质量主管批准;成为合同的一部分。并作为制定性能认证测试协议的参考。该阶段提交的验证文件是系统的功能需求说明。2.1.3 制定系统设计规格说明

在用户需求说明和功能需求说明的基础上,准备、批准系统设计规格说明。系统设计规格说明可以被更加详细的硬件设计规格说明和软件设计规格说明支持。其中,硬件设计规格说明为系统提供安装认证测试的标准。软件设计规格说明可能为功能认证测试提供标准。LIMS系统系商业软件,从软件的商业安全性考虑,供应商不能提供详细的系统设计规格说明。但供应商必需接受用户对软件的质量审计,质量审计中应该包括审查系统设计规格说#28#

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图1 计算机系统验证生命周期

明。该阶段提供的验证文件是系统设计规格说明(硬件设计规格说明和软件设计规格说明)或者软件质量保证审计报告。

2.1.4 软件模块规格说明和软件模块测试

软件模块规格说明是在系统设计说明的基础上以系统工程师和软件工程师熟悉的语言对各功能模块的详细说明。并以此为依据进一步完成功能测试。对于LIMS这样的商业软件,系统的验证不要求供应商提供模块规格说明和测试的数据。但在对软件的质量审计中应该包括对这部分内容的审查。该阶段提供的验证文件是软件模块规格说明和软件模块测试数据或者软件质量保证审计报告。2.1.5 执行系统的安装认证

系统的安装认证是指提供文件系统来核实硬件,软件的所有的重要方面遵守硬件和软件设计规格说明正确安装。安装认证也包括核实正确的程序版本、正确的备份和正确的电子设备的铺设。该阶段提供的验证文件有安装认证协议、安装认证测试数据、安装认证总结报告和测试偏差报告。2.1.6 执行系统的功能认证

系统的功能认证是指提供文件系统核实LIMS系统在所有期待的功能范围内按照设计规格说明中定义的要求正确运行。功能认证可以在功能模块、子系统或者集成的系统上运行。该阶段提供的验证文件有功能认证协议、功能认证测试数据、功能认证总结报告和测试偏差报告。

2.1.7 执行系统的性能认证

系统的性能认证是指提供文件系统核实LIMS系统在其指定的运作环境中能够按照功能需求说明中定义的功能运行。该阶段提供的验证文件有功能认证协议、功能认证测试数据、功能认证总结报告和测试偏差报告。

LIMS系统的计算机系统验证的文件还包括验

证计划、系统详细的设置说明和验证的总结报告。所有的验证文件必需有系统主管,验证主管和质量保证主管的审核和批准。

LIMS系统的计算机系统验证还包括制定相关的系统维护规程和文件:

(1)改变控制规程。任何对系统的改变需要质量部门审阅和批准。

(2)系统的定期评估规程。系统应该被定期的评估来保证系统的被验证的状态,评估的结果应该建立文件。

(3)正式的预防性的维护计划规程。

(4)系统的安全保护规程。系统应该有安全保护措施防止非授权的人员进入系统的硬件和软件,和非授权的改变导致数据的损害和丢失。

(5)紧急反应计划规程如备份,恢复和存档的规程。

(6)系统的用户操作规程。(7)系统的培训规程。

2.2 LIMS系统记录的审计跟踪

根据PART11的要求和FDA的解释,在用户创立,修改,或者删除法规要求的记录的操作时,记录的审计跟踪尤为重要。在LIMS系统的流程图上(见图2);批次创建,样品创建,样品接收,结果录入和修改,样品发放和批次的处置等一系列的事务都涉及到FDA法规要求的数据。它们的创建和修改必需建立记录的审计跟踪。

(1)批次的创建。批次创建时系统记录批号,物料名称,检验标准,相关文件编号,创建用户名和创建时间。在批次的生存期,批号和相关的文件编号

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图2 LIMS系统事务和数据流程图

信息可以修改,但系统保存先前的批号和文件信息,并要求用户提供修改原因,系统记录修改的原因,修改的用户和修改的时间。而物料名称和检验标准一旦产生,不可修改,但系统允许用户取消已有的批次,创建新的批次。系统记录批次被取消的原因和批次的原有所有相关记录。

(2)样品的创建。样品创建时,系统记录样品标号,创建用户名,样品创建时间,样品检验预定时间。样品标号和检验预定时间可以修改,但系统要求修改的理由并记录修改的理由,修改的用户和修改的时间。

(3)样品的接收。样品接收时,系统产生样品的检测项目,检验方法和标准限度,样品接收用户名和接收时间。样品的检验项目,方法和限度系法规强制内容,一旦产生,不允许修改。

(4)检验结果的录入。检验结果录入时,系统提示用户提供电子签字,并比较结果和标准限度,记录电子签字的用户信息,和签字的时间及备注。录入的检验结果允许修改,系统为用户提供相应的修改理由如抄写错误,计算错误等并要求电子记录。系统用旧的记录版本记录旧的结果和相关信息,用新的版本记录新的结果和相关的信息以及修改的原因。

(5)检验结果的审核。检验结果审核时,系统要求用户给结果分配审核状态并提供电子签字。审核的状态可以修改,但需要提供原因和电子签字。系统分别记录原有的状态及相关的信息以及新的状态和相关记录。

(6)样品的发放。样品发放是指在分析结果的基础上给样品分配正确的状态。系统要求用户的电子签字。系统记录样品的发放状态标签,发放的备注,用户的电子签字信息和发放的时间。发放的状态标签可以修改,但修改需要用户的电子签字和修改的原因。系统保存原有的发放信息和修改的发放信息。

(7)批次的处置。批次处置时,质量保证人员根据样品检验结果,样品发放的状态标签以及相关的生产批文件给制定的批次分配状态标签。批次的状态可以修改。分配和修改批次的状态标签时,系统需要用户的电子签字。系统记录批次的状态值,电子签字的用户,签字的时间,修改的原因等。2.3 LIMS系统记录的拷贝

PART11和FDA强调对于相关法规要求的数据,系统能够及时地以纸面的和电子的方式产生准确的完整的记录的拷贝便于质量审计人员的审查。对于纸面的记录,通常是系统产生的报告。对于电子记录,FDA的质量审计人员能够遵循用户的规程和方法直接进入系统来审阅和拷贝记录。

在LIMS系统的设计和实施中,考虑到这项条款的要求,设计了相应的数据只读表格和打印相关的报表(图2)。

LIMS系统使用Oracle表格Developer开发一系列的只读表格如批次视图,样品视图,结果视图,记录审计跟踪历史视图,电子记录历史视图,事件历史视图等。用户或质量审计人员可以指定查询条件,通过各种视图查找特定的数据。

LIMS系统也利用Oracle报表Developer开发一系列的报表用于用户记录数据和系统报导数据。

(1)样品标签。当用户创建样品时,系统自动产生样品标签,样品标签上的批号、物料、标准由系统

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自动产生。取样量、取样人和取样时间由取样人填写。

(2)检验项目单。当用户接收样品时,系统自动产生检验项目单。检验项目单上的样品标号、检验项目、标准限度由系统自动产生。检验的结果由用户手工填写。

(3)重检项目单。当检验结果超出标准限度,根据用户的请求系统能够产生重检的项目检验单。重检项目单上的样品标号和原检项目单上的相同,重检项目、标准限度由系统自动产生。重检的结果由用户手工填写。

(4)样品结果报告。该报表当用户发放样品时,由系统自动产生。该报表的所有内容都有系统自动产生,包括该样品所有检验项目,各项目的检验结果,标准限度和发放样品的用户的用户名。(5)分析证书。当用户处置批次时,系统自动产生批次的分析证书。分析证书的所有信息由系统自动产生,包括批号、生产日期、有效期、样品的最终检验结果、分析证书的批准用户名。由LIMS产生的特定批次的所有报表将归类于生产批文件,成为生产批文件的一部分,长期保存。2.4 LIMS系统记录的备份和恢复

PART11和FDA强调系统的相关记录在需要的时候能够准确、完整、真实和及时地取回。2.4.1 LIMS系统记录的备份

在Oracle8i数据库上运行的LIMS系统同时通过在线备份(或热备份)和离线备份(或冷备份)两种方式对数据库进行及时和灵活地备份。

在线备份是数据库在归档日志的运行模式下,在数据库运行的同时,及时备份在线数据。

离线备份是当数据库关闭时,通过win-dows2000/NT备份的方式,使用windows2000/NT备份工具,对特定时间段的数据进行备份。在线备份是在数据库运行的同时进行,离线备份的频次是一月一次。备份的介质是磁带。备份一式两份,一份保存在在公司防火防磁的保险箱中,另一份交第三方信息保险公司保存。2.4.2 LIMS系统记录的恢复

离线备份数据的恢复:在任何数据毁坏的情况下,使用windows2000/NT备份附件,将毁坏的文件恢复到指定的服务器的指定的目录下。

在线备份数据的恢复:

(1)完全的介质恢复,将需要恢复的实体(如整个数据库,表空间,或者数据文件)通过归档的重做日志的模式及时卷回到当前时间点。(2)不完全介质恢复。恢复只是在数据层上进行。数据库从磁带上卷回到当前时间的某个时间点。共有三种类型:¹基于取消的恢复,这是指恢复指定的归档重做日志。º基於时间的恢复。恢复指定时间段的数据。»基於改变的恢复。只恢复被系统指定的改变数据。

LIMS系统两种备份和恢复方式的使用即保证系统维护的灵活性,也保证数据的完整性和真实性。2.5 系统运作情况以及实施LIMS的效果

该企业的LIMS系统实施项目在预定的费用范围内如期地完成所有的设定任务,系统从2002年9月开始运行,在运行期间,系统性能稳定,各项技术指标正常,路线设计合理,功能齐全,安全性良好,符合法规要求,为企业的质量管理系统的信息化提供了成功的模式。该系统在运行的一年期间,先后通过公司总部质量保证部的内部质量审计,信息技术部的内部信息技术管理审计和美国FDA质量管理专家和信息技术专家的PART11审计。该系统实施过程中积累的经验和建立的方法学进一步成为该公司全球各生产基地实施相应系统的标准模板。3 结束语

对于外向型制药企业的生产管理信息系统的实施,它不仅要满足生产管理的业务要求,也要满足产品进口国的信息系统法规要求。通常如果系统符合了美国FDA的cGMP的PART11的要求,也会被其它西方国家(如欧盟各国)所接受。本文根据美国FDA的解释,简明地介绍了PART11对生产管理信息系统的各项要求;并通过对某外向型制药企业的LIMS系统的案例分析,进一步阐明在系统的实施过程中如何达到这些要求以保证生产管理信息系统能够通过FDA等各国药品监督管理部门的质量审计,进一步从技术管理上保证产品对西方国家的出口。

参考文献

1 ElectronicRecords;ElectronicSignaturesFinalRule,62Federal

Register13430USA.(March20,1997).

2 GuidanceforIndustry21CFRPart11;ElectronicRecords;Electronic

SignaturesValidationU.S.DepartmentofHealthandHumanServices.FoodandDrugAdministration.USA.August2001.

3 GuidanceforIndustryPart11,ElectronicRecords;ElectronicSig-natures-ScopeandApplication.DepartmentofHealthandHu-manServices.FoodandDrugAdministrationetc.USA.February2003.

收稿日期:2004-04-30