粉防己碱的药理与临床应用进展_万江华

1　孟迅吾,周学瀛.骨质疏松症的诊断、预防和治疗.中华内

分泌代谢杂志,1993,9(4)∶246.

2　ReginsterJYL.Treatmentofboneinelderlysubjects.

HormRes,1995,43∶83.3　礼莱.2000年的“爆炸性”药物.药学进展,1993,17(3)∶

169.

4　吴梧桐.生物制药工艺学.北京:中国医药科技出版社,

1993∶307.

5　KaminumaT,IidaT,TajimaM,etal.Expressionofhu-mancalcitonininEscherichiacoli.Biochem.Eng.2001,Proc.Asia-Pac.Biochem.Eng.Conf.Tokyo:Springer,1992∶38.

6　MyakeT,SasakiT,TsukumoK,etal.Calcitoninfusion

proteinspreparation.JP052255391,1993-10-5.

7　TajimaM.High-levelsynthesisofrecombinanthCTinE.

coli.JFermentBioeng,1991,72(5)∶362.

8　IshikawaJ,KawaguchiJ,TamaokiH.Productionofhu-mancalcitoninastandemlyrepeatfusionprotein.JP05320196,1993-12-3.

9　RayMVL,DuynePV,BertelsenAH,etal.Productionof

recombinatantsalmoncalcitoninbyinvitroamidationofanEscherichiacoliproducedprecursorpeptide.Bio/Tech-nology,1993,11∶.

10　王翔林.C-末端酰胺化酶的研究进展.生物工程进展,

1995,15∶22.

11　BreddamK,MeldalM,AasmulOS,etal.Anengymatic

processforthepreparationofderivativesofgrowthhor-monereleasingfactorandpeptidesusefulasintermediatesintheprocess.WO91/198,1991-12-12.

12　HenriksenDB,RollandM,JakobsenMH,etal.C-terminal

amidationofcalcitoninbycarboxypeptidaseYcatalyzed

transpeptidationwithaphotocleavablenucleophile.Pep-tideResearch,1992,5(6)∶321.

13　龚岳亭.生物活性多肽.上海:上海科学技术出版社,1985

∶252

14　MoeGR,KaiserET.Design,synthesis,andcharacteri-gationofamodelpeptidehavingprotentcalcitonin-likebiologicalactivity.Biochemistry,1985,24∶1971.

15　EpandRM,EpandRF,OrlowskiRC,etal.Conformational

flexibilityandbiologicalactivityofsalmoncalcitonin.Biochemistry,1986,25∶19.

16　王明远.激素生物化学.北京:人民卫生出版社,1987∶

1.

17　ArvinteT,CuddA,DrakeAF.Thestructureandmecha-nismofformationofhumancalcitoninfibrils.JBiolChem,1993,268(9)∶15.

18　MottaA,PostoreA,GoudNA,etal.Solutionconforma-tionofsalmoncalcitonininsodiumdodecylsulfatemi-cellesasdeterminedbytwo-dimensionalNMRanddis-tancegeometrycalculations.Biochemistry,1991,30∶10444.

19　InoueA,ShikanoM,komatsuY,etal.Structure/activity

relationshipofeelcalcitonin.EurJBiochem,1991,201∶607.

20　NakamutaH,OrlowskiRC,EpandRM.Evidenceforcal-citoninreceptorheterogeneity.Endocrinology,1990,127(1)∶163.

21　GornAH,LinHY,YaminM,etal.Cloning,characteriza-tion,andexpressionofahumancalcitoninreceptorfromanovariancarcinomacellline.JClinInvest,1992,90(5)∶1726.22　TKT′snon-viralgenetherapy.Scrip,1993,(1848)∶25.

(收稿:1995-09-26)

粉防己碱的药理与临床应用进展

万江华　方玉华(重庆630042第三军医大学大坪医院野战外科研究所泌尿外科)

摘要　目的:综述近年来粉防己碱的药理与临床应用方面的进展。方法:根据收集的资料表明,粉防己碱被证实为一种钙通道阻滞剂和钙调蛋白拮抗剂,其在心血管和炎症等方面药理作用得到进一步阐明,其在抗高血压、心律失常、心肌缺血和炎症等方面的临床研究得以深入进行。结果:粉防己碱具有良好的抗高血压、心律失常、心肌缺血和炎症等作用,这些作用主要与其抗钙作用有关。结论:粉防己碱作为一种中药钙拮抗剂,在临床心血管及炎症性疾病等领域具有广阔的应用前景。

关键词　粉防己碱;钙通道阻滞剂;心肌缺血;心律失常;炎症;糖尿病　　粉防己碱(汉防己甲素,tetrandrine,下简称Tet)主要存在于防己科植物粉防己的根中,为双苄基异喹啉衍生物。早期的实验已证明Tet具有降血压、抗炎等作用,临床上用于高血压、风湿性关节炎等疾病的治疗,并取得了较好疗效。最近的研究证明,Tet既是一种钙通道阻滞剂[1,2],又是钙调蛋白拮抗剂[3]。本文对Tet药・4・ChinPharmJ,1996August,Vol.31No.8理与临床研究进展作一综述。1　药理作用及其机制1.1　对心血管系统的作用

1.1.1　降血压:麻醉家兔ivTet10mg/kg后即呈动脉血压下降,2min降至最低点,降压幅度为38.16%,并伴有心率减慢[4]。Tet扩张血管无选择性,但降压效应中国药学杂志1996年8月第31卷第8期　　　　　　　　　　主要是通过扩张阻力血管而产生的[5]。最近发现Tet还具有“利血平样”作用。

1.1.2　抗心肌缺血及再灌注损伤:Tet能使结扎冠状动脉左前降支的狗心肌梗塞范围减小,心电图ST段降低,血中心肌肌磷酸激酶减少。其机制在于Tet直接扩张冠状动脉,增加心肌血流量;轻度抑制心肌收缩力,减慢心率,直接扩血管减轻心脏前后负荷,从而降低了心肌氧耗量。Tet对心肌缺血再灌注损伤也具有保护作用,尤以对心肌舒张功能及冠脉循环的保护为优[7]。

1.1.3　抗心律失常:预先给豚鼠ivTet能推迟哇巴因引起的室性早搏的时间,哇巴因诱发室性早搏后再ivTet,能缩短恢复窦性节律的时间[8]。Tet对兔窦房结传导和自律功能有明显抑制作用,抑制室上性传导,而对室内传导无影响,这可能是Tet抗室上性心律失常的原因[9]。

1.2　抗炎及免疫抑制作用

Tet具有广谱抗炎作用,对炎症反应的各个环节均有不同程度的抑制作用。Tet可使大鼠急性炎症时血管通透性降低,阻止中性白细胞的游出[10]。体外实验证实Tet能抑制中性白细胞的粘附、随意运动、趋化、吞噬、磷酸己糖代谢途径、过氧化氢和超氧阴离子产生、特异性颗粒内󰀁-葡萄糖醛酸酶的释放,同时还能捕获自由基即具有抗氧化效应[11,12]。磷脂酶A2是细胞合成释放前列腺素、白三烯、血小板活化因子、氧自由基及溶血磷脂等炎症介质的关键酶,其本身也是一种重要的炎症介质。Tet抑制磷脂酶A2,从而抑制了花生四烯酸代谢的环氧化酶和脂氧化酶两条途径,阻止人单核细胞和中性白细胞的前列腺素和白三烯的产生[13]。白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)在炎症的反应中也起重要作用,Tet抑制人单核巨噬细胞产生IL-1和

[14]TNF-󰀁,抑制淋巴细胞产生TNF-󰀁。Tet还能抑制大

[6]

系统。由于该信号传递系统广泛存在于各种器官和组织的细胞中,Tet抑制此系统可能是其广谱抗炎和抑制免疫的共同机制。1.3　抗矽肺作用

目前认为矽肺中胶原合成增加是由于硅尘粒诱导巨噬细胞产生强烈的炎症反应的结果。IL-1和TNF-󰀁

是巨噬细胞产生的两种细胞因子,它们均能刺激纤维母细胞增生。Tet抑制IL-1和TNF的产生,从而抑制胶原生成。Tet还能与肺泡巨噬细胞膜稳固结合并抑制其活性,同时还抑制反应性氧代谢产物释放,减轻肺实质损伤[20]。1.4　抗糖尿病作用

有人发现用Tet20mg/(kg・d)给糖尿病大鼠ig可明显降低糖尿病的累积发生率,胰岛炎的发生率也明显降低[21]。1.5　抗肿瘤作用

白血Teh等发现Tet能使恶性淋巴瘤BM-1374、病CEM-C7及HL-60细胞系发生细胞程序死亡[22]。还有人发现Tet对白血病L7712和肉瘤S180细胞DNA,RNA及蛋白质合成均有抑制作用。

1.6　抗脂质过氧化作用

Tet有减弱大鼠缺血脑组织中SOD降低的趋向,明显抑制丙二醛升高[23]。Tet对肾性高血压大鼠心肾组织的自由基有明显清除作用[24]。此药理作用与Tet减轻细胞内Ca2+超负荷有关。2　临床应用2.1　抗高血压

速效之功,无突Tet静注治疗高血压急症有高效、

然大幅度降压之弊病。口服治疗各期高血压也取得满意效果。Tet在降血压的同时,还能显著改善左室舒张功能,对收缩功能无明显影响[25]。2.2　治疗心绞痛

有人采用ivTet治疗心绞痛,并与综合疗法对比,结果两组疗效无明显差异。综合疗法药物包括异山梨酯、普萘洛尔、硝苯地平及小剂量阿司匹林,是很完善的心绞痛治疗方案。而Tet可与之相当,证明Tet是有效的抗心肌缺血药,其中对劳累性心绞痛效果最好[26]。

2.3　终止阵发性室上性心动过速

Tet用于终止阵发性室上性心动过速的疗效与维

拉帕米相当,而副作用明显小于维拉帕米。用法为Tet150mg加入生理盐水20ml中稀释后iv[27]。2.4　治疗矽肺

李全路等报道[28],应用Tet治疗33例矽肺患者,

ChinPharmJ,1996August,Vol.31No.8・455・鼠肥大细胞产生组胺。抑制血小板活化因子、胶原、凝血酶、肾上腺素和ADP诱导的人血小板聚集反应[15]。

Tet选择性抑制T细胞依赖性免疫反应,尤其是淋巴细胞增殖和分化阶段[16]。Tet在体外抑制丝裂原诱导的淋巴细胞转化、混合淋巴细胞反应和NK细胞的细胞毒作用[17]。Tet抑制迟发性超敏反应,抑制小鼠心脏移植排斥反应,延长其存活时间[18]。Tet在体内外实验中均能抑制抗体形成。

Ioannoni等[19]发现Tet以时间和剂量依赖方式抑制ConA刺激的人淋巴细胞磷酸肌醇代谢、胞浆Ca2+升高和蛋白激酶C的活性,即抑制了以磷酸肌醇分解产物三磷肌醇和二酰甘油为第二信使的跨膜信号传递中国药学杂志1996年8月第31卷第8期　　　　　　　　　　7　李庆平,杨解人,饶曼人,等.预先给予粉防己碱对大鼠工

作心脏缺血再灌注损伤的保护作用.中国药理学与毒理学

例(.5%)。经Tet治疗3～4个疗程后,症状明显好

杂志,1994,8(2)∶114.

转,以胸痛最显著(88%)。胸部X线摄片显示结节和大8　姚伟星,夏国瑾,韩虹,等.粉防己碱和维拉帕米对哇巴因

在豚鼠血流动力学作用的影响.中国药理学报,1986,7(2)块纤维融合影部分消散吸收者11例(33.3%),治前18

∶128.

例病变进展者中,14例病变终止发展和不同程度消散,

9　李贵荣,方达超,吕富华.粉防己碱对麻醉兔心内传导系统

有8例融合性病变直径变小,密度变浅淡。治疗期血清的影响.中国药理学通报,19,5(4)∶217.

10　何凤慈,唐汝愚,姚丹帆.粉防己碱对急性炎症血管通透性铜蓝蛋白和尿羟脯氨酸明显降低。这是迄今为止临床

和嗜中性白细胞功能的影响.中国药理学报,19,10(3)

治疗矽肺的最好疗效。

∶249.

2.5　治疗肝硬化门脉高压11　SeowWK,LiSY,ThongYH.Inhibitoryeffectsoftetran-[29]drineonhumanneutrophilandmonocyteadherence.李定国等发现,Tet不但能减少肝硬化患者门

ImmunolLett,1986,13∶83.

静脉、肠系膜上静脉及脾静脉血流量,而且可有效地降

12　SeowWK,FerranteA,LiSY.Antiphagocyticandantioxi-低食管曲张静脉压力,特别是门静脉压力。临床随访dantpropertiesoftheplantalkaloidtetrandrine.IntArch

AllergyApplImmunol,1988,85∶404.1.5年发现服Tet患者87.9%未发生消化道出血,明显

13　何华美,李新芳,张敏.粉防己碱的抗炎作用与磷脂酶A2

优于普萘洛尔组。Tet是当前预防肝硬化食管静脉曲张的关系.中国药理学报,1994,15(5)∶477.破裂出血较为理想的药物。14　SeowWK,FerranteA,SummorsA,etal.Comparativeef-fectsoftetrandrineandberbamineonproductionofthein-3　评价与展望

flammatorycytokinesinterleukin-1andtumornecrosis

Tet对心血管系统的药理与临床应用研究已比较factor.LifeSci,1992,50(8)∶53.深入,主要机制为Tet对钙通道的阻滞作用。1981年李15　TehBS,IoannoniB,SeowWK,etal.Suppressionbyte-trandrineofhumanplateletaggregationinducedby全路等报道了Tet治疗矽肺取得满意疗效,而常规的

platelet-activatingfactorandotherstimulants.IntArch

免疫抑制及细胞毒药物对矽肺疗效甚微,国内外学者AllergyApplImmunol,19,88∶267.开始对Tet药理进行深入研究。目前认为Tet是一种非16　KondoY,ImaiY,HojoH,etal.SelectiveinhibitionofT-cell-depedentimmuneresponsesbybisbenzylisoquinoline类固醇激素的广谱抗炎药,同时也具有一定的免疫抑

alkaloidsinvivo.IntJImmunopharmacol,1992,14(7)∶

制作用。通过对Tet及其双苄基异喹啉类似物结构与1181.活性关系的研究,可找到一类新的抗炎和免疫抑制药17　LiSY,LingLH,TehBS,etal.Anti-inflammatoryandim-munosuppressiveproperticsofbisbenzylisoquinolines:in物,以用于临床治疗慢性炎症性及自身免疫性疾病;同

vitrocomparisonoftetrandrineandberbamine.IntJ

时由于Tet没有明显毒性,可长期使用,这对于临床应Immunopharmacol,19,11∶395.

18　LiSY,TehBS,SeowWK,etal.Effectoftetrandrineon用也十分有利。最近实验发现Tet可减轻胰腺损伤,降

immunologicalresponsesandcardiactransplantrejection

低糖尿病发生率,提示有可能将Tet与环孢霉素、FK506

inmice.IntArchAllergyApplImmunol,19,90∶169.

等强力免疫抑制剂联合应用,以减少环孢霉素、用FK50619　IoannoniB,ChalmersAH,SeowWK,etal.Tetrandrine量,防护它们在治疗自身免疫性疾病和器官移植中出andtransmembranesignaltransduction:effectonphos-phoinositidemetabolism,calciumfluxandproteinkinase现的毒副作用,这方面的研究有待深入进行。

Ctranslocationinhumanlymphocytes.IntArchAllergy

参考文献ApplImmunol,19,∶349.1　方达超,江明性.粉防己碱抗钙作用的研究.中华医学杂20　CastranovaV,KangJH,JosephKHM,etal.Effectsof

志,1983,63(12)∶772.bisbenzylisoquiolinealkaloidsonalveolarmacrophages:2　LiuQY,KarpinskiE,PangKT.Tetrandrineinhibitsbothcorrelationbetweenbindingaffinity,inhibitorypotency,

TandLcalciumchannelcurrentsinventricularcells.Jandantifibroticpotential.ToxicolApplPharmacol,1991,

108∶242.CardiovascPharmacol,1992,20∶513.

3　徐友涵,倪基德.粉防己碱——红细胞膜依赖钙调蛋白21　LiebermanI,LentzDP,TruccoGA.etal.Preventionby

2+2+Ca-Mg-ATPase的一种新的天然抑制剂.科学通报,tetrandrineofspontaneousdevelopmentofdiabetesmelli-1985,17∶1348.tusinBBrats.Diabetes,1992,41∶616.4　连秀峰,石永善,权建军,等.三种中药钙拮抗剂对家兔急22　TehBS,ChenP,LavinMF,etal.Demonstrationofthein-性降压实验的比较.西安医科大学学报,1993,14(2)∶ductionofapoptosis(programmedcelldeath)bytetran-141.drine,anovelanti-inflammatoryagent.IntJIm-5　胡文淑,周正航,胡崇家,等.粉防己碱对七种血管平滑肌munopharmacol,1991,13(8)∶1117.

的作用.中国药理学报,1984,5(4)∶257.23　漆松涛,朱诚,卢亦成,等.粉防己碱对脑缺血的保护作用.6　于世龙,吴新国,王敏,等.用红外线热图测定汉防己甲素中国药理学通报,1992,8(1)∶63.

对实验性心肌缺血梗塞范围的作用.中华医学杂志,1986,24　陈树元,钱忠秀,叶松柏.粉防己碱、硝苯地平和卡托普利66(1)∶29.对肾性高血压大鼠氧自由基与前列腺素代谢的影响.中国　　　　　　　　　　中国药学杂志1996年8月第31卷第8期・456・ChinPharmJ,1996August,Vol.31No.8计矽肺Ⅰ期1例,Ⅱ、Ⅲ期各16例,病变明显进展者18

药理学与毒理学杂志,1993,7(4)∶263.

25　曾彪,戴闺柱.粉防己碱和维拉帕米对高血压病左室舒缩

功能作用的探讨.中华内科杂志,1991,30(3)∶134.

26　于世龙,周本才,高浴.汉防己甲素治疗心绞痛.中华内科

杂志,1985,24(11)∶682.

27　卢焰山,王子群,黄文增.汉防己甲素终止室上性心动过速的临床观察.中华心血管病杂志,1990,18(3)∶1.

28　李全路,徐永化,周泽深,等.汉防己甲素治疗33例矽肺三

年的疗效观察.中华结核和呼吸杂志,1981,4(6)∶321.29　李国定,权启镇,陆玮,等.钙通道阻滞剂在肝硬化门脉高

压患者中的应用.中华医学杂志,1990,70(7)∶370.

(收稿:1995-05-22)

薄荷脑促进甲硝唑经皮渗透作用研究

吴铁　崔燎　陈志东　张志平　邓辉(湛江524023广东医学院药理学教研室)　　我国近年来用甲硝唑配制的外用制剂逐渐增多,对其经皮渗透作用也有较多的研究,为探讨薄荷脑对甲硝唑的经皮渗透作用的影响,我们进行了一些研究,现简报如下。1　材料与方法

1.1　透皮吸收装置及样品测定:按吴铁等[现代应用药学,1992,9(3)∶116]过去建立的透皮吸收实验方法,用小鼠皮肤制作药物透皮吸收模型,用30ml玻璃烧杯作接受池,内盛25ml生理盐水作接受液。于样品池内加入待测药物2ml,在37℃温箱中温育,分别于温育后4,8,12,24,36,48h,从接受池中各取样1ml,用0.1mol/L盐酸稀释,过滤后在753紫外分光光度计277nm波长处测定,求出各组吸光度A,各组之间给药组减去相应的溶剂对照组,以吸光度值A作为药物透过小鼠皮肤的累积量。

1.2　实验药物及分组:药物:甲硝唑原料,购自湛江制药厂,实验时用体积分数为95%的乙醇配成含药量10g/L的浓度供试。实验分为6组,每组10例,每组之间再均分为二,一为含10g/L甲硝唑的供试组,一为不含主药的溶剂对照组,每组的助渗剂分别设计如下:A组:不含助渗剂,溶剂为体积分数95%的乙醇;B组:助渗剂为10g/L月桂氮

酮;C组:助渗剂为10g/L薄

荷脑;D组:助渗剂为30g/L薄荷脑;E组:助渗剂为50g/L薄荷脑;F组:助渗剂为10g/L月桂氮酮和10g/L薄荷脑。2　结果与讨论

2.1　从实验结果可见,阳性对照组含10g/L月桂氮酮的甲硝唑组于温育4,8,12,24,36,48h后甲硝唑的透过量分别为对照组的2.10,6.30,11.9,12.0,10.7,8.2倍(P<0.01),说明了10g/L月桂氮有显著的助渗作用。

2.2　当薄荷脑按10,30,50g/L3种不同浓度分别作助渗剂应用于甲硝唑醇溶液时,3种浓度的薄荷脑均有

中国药学杂志1996年8月第31卷第8期　　　　　　　　　　ChinPharmJ,1996August,Vol.31No.8・457・明显的助渗作用,10g/L薄荷脑组在接触皮肤4h时药物透过量与10g/L月桂氮

酮作用相近,为对照组

的2.5倍,以后分别为3.8,5.7,6.5,7.1,5.8倍(P<0.01)。30g/L薄荷脑的助渗作用在4h时也为对照组的2.5倍,以后几个时间分别为对照组的5.0,5.2,10.6,10.2,18.9倍(P<0.01)。50g/L薄荷脑的助渗作用在4h时则非常明显,为对照组的15.3倍,以后几个时间分别为对照组的23.1,26.2,17.2,13.1,8.6倍;在36h之前,药物透过量一直超过10g/L月桂氮助渗作用,前两浓度作用与10g/L月桂氮g/L浓度则比10g/L月桂氮

2.3　10g/L薄荷脑与10g/L月桂氮

酮

组。研究表明,3种浓度的薄荷脑对甲硝唑均有明显的

酮相近,50

酮作用更强。

酮合用,其助

酮组

渗作用显著增强。在药物接触皮肤4h时,两药合用组药物透过量为对照组的9.76倍,为单用月桂氮的4.66倍,为单用薄荷脑组的3.94倍;在8h时两药合用组药物透过量分别为对照组的16.1倍,月桂氮酮组的2.55倍,薄荷脑组的4.27倍。两药合用组促进药物透过量最高是在12h,为对照组的20.11倍(P<0.01)。研究表明,薄荷脑与月桂氮

酮各以10g/L,10

g/L的比例合用于甲硝唑助渗时,其作用快而强,可发挥起效快捷,维持时间长等优点,在24h内比单用单一的助渗剂作用更强更佳。

2.4　初步证明了薄荷脑对甲硝唑有显著的促渗作用,此作用与其助渗浓度呈正相关,即50g/L>30g/L>10g/L。薄荷脑的助渗作用与月桂氮去的研究曾提示薄荷脑与月桂氮肤角质层。薄荷脑与月桂氮

酮相似。我们过酮均主要作用于皮

酮联合应用后,其助渗作

用明显加速,特别是在药物接触皮肤4～12h之间其促渗作用明显增强,这有利于我们配制速效高效的外用制剂。

(收稿:1995-06-23)

酮对甲硝唑