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蛋白质组学IPF标志物[发明专利]

来源：飒榕旅游知识分享网

(19)中华人民共和国国家知识产权局

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 105122068 A (43)申请公布日 2015.12.02

(21)申请号 201480021359.5(22)申请日 2014.03.14(30)优先权数据

61/801,290 2013.03.15 US61/801,476 2013.03.15 US61/874,947 2013.09.06 US(85)PCT国际申请进入国家阶段日 2015.10.15

(86)PCT国际申请的申请数据

PCT/US2014/029392 2014.03.14(87)PCT国际申请的公布数据

WO2014/144821 EN 2014.09.18(71)申请人因特穆内公司

地址美国加利福尼亚州

(72)发明人K·科森 X·秦 S·R·利姆

S·D·赛韦特 D·鲁尔蒙德(74)专利代理机构永新专利商标代理有限公司

72002

代理人王健()发明名称

蛋白质组学IPF标志物(57)摘要

本文提供用于鉴定、预测或监测纤维化肺病(例如特发性肺纤维化(IPF))的新型生物标志物。本文提供的生物标志物可进一步用于IPF的治疗性治疗。

(51)Int.Cl.

G01N 33/68(2006.01)G01N 33/53(2006.01)C12Q 1/68(2006.01)

权利要求书4页说明书84页附图57页

C N 1 0 5 1 2 2 0 6 8 A CN 105122068 A

权利要求书

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1.一种确定患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者中表2A或表2B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平的方法，所述方法包括：

(i)从所述受试者获得生物样本；和

(ii)确定所述生物样本中表2A或表2B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。

2.如权利要求1所述的方法，其进一步包括选择患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述纤维化肺病为特发性肺纤维化或家族性间质性肺炎。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述纤维化肺病标志物蛋白为进行性纤维化肺病标志物蛋白。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述受试者患有进行性纤维化肺病或处于发展进行性纤维化肺病的风险中。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述进行性纤维化肺病为进行性特发性肺纤维化。7.如权利要求1所述的方法，其中所述生物样本为所述受试者的血源性生物样本。8.如权利要求7所述的方法，其中所述血源性生物样本为全血、血清或血浆。9.如权利要求1所述的方法，其中所述生物样本为尿液、唾液、肺组织、支气管肺泡灌洗样本或呼出气冷凝液。

10.如权利要求1所述的方法，其中确定表2A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。

11.如权利要求10所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的表2A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述调节剂为拮抗剂。13.如权利要求12所述的方法，其中所述拮抗剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。14.如权利要求12所述的方法，其中表2A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平相对于标准对照有所提高。

15.如权利要求1所述的方法，其中确定表2B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。

16.如权利要求15所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的表2B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。

17.如权利要求16所述的方法，其中所述调节剂为激动剂。18.如权利要求16所述的方法，其中所述激动剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。19.如权利要求17所述的方法，其中表2B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平相对于标准对照有所降低。

20.如权利要求11或16所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的另一治疗剂。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述治疗剂为特发性肺纤维化药物。22.如权利要求20所述的方法，其中所述特发性肺纤维化药物为粘液溶解药物。23.一种确定受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的方法，所

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权利要求书

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述方法包括：

(i)检测受试者中表2A或表2B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；

(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照增加或降低，其中相对于所述标准对照，表2A中的纤维化肺病标志物蛋白的提高的表达水平或表2B中的纤维化肺病标志物蛋白的降低的表达水平指示所述受试者患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中；以及

(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中。

24.如权利要求23所述的方法，其进一步包括选择患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者。

25.如权利要求23所述的方法，其中所述纤维化肺病为特发性肺纤维化或家族性间质性肺炎。

26.如权利要求23所述的方法，其中所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白为进行性纤维化肺病标志物蛋白。

27.如权利要求26所述的方法，其中所述受试者患有进行性纤维化肺病或处于发展进行性纤维化肺病的风险中。

28.如权利要求27所述的方法，其中所述进行性纤维化肺病为进行性特发性肺纤维化。

29.如权利要求23所述的方法，其中由所述受试者的生物样本检测表2A或表2B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平。

30.如权利要求29所述的方法，其中所述生物样本为所述受试者的血源性生物样本。31.如权利要求30所述的方法，其中所述血源性生物样本为全血、血清或血浆。32.如权利要求29所述的方法，其中所述生物样本为尿液、唾液、肺组织、支气管肺泡灌洗样本或呼出气冷凝液。

33.如权利要求23所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的表2A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。

34.如权利要求33所述的方法，其中所述调节剂为拮抗剂。35.如权利要求34所述的方法，其中所述拮抗剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。36.如权利要求23所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的表2B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。

37.如权利要求36所述的方法，其中所述调节剂为激动剂。38.如权利要求37所述的方法，其中所述激动剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。39.如权利要求33或36所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的另一治疗剂。

40.如权利要求39所述的方法，其中所述治疗剂为特发性肺纤维化药物。41.如权利要求40所述的方法，其中所述特发性肺纤维化药物为粘液溶解药物。42.一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法，所述方法包括：

(i)确定在第一时间点在所述患者中表2A或表2B中所陈述的蛋白的第一表达水平；

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(ii)确定在第二时间点在所述患者中表2A或表2B中所陈述的蛋白的第二表达水平；

(iii)比较表2A或表2B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表2A或表2B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，

其中当表2A中所陈述的蛋白的所述第二表达水平大于表2A中所陈述的蛋白的所述第一水平时，

或其中当表2B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平小于表2B中所陈述的蛋白的所述第一水平时，所述患者处于所述纤维化肺病的进展风险中。

43.如权利要求42所述的方法，其进一步包括在步骤(i)中的所述确定后施用纤维化肺病治疗。

44.如权利要求42所述的方法，其进一步包括基于所述比较确定所述患者中所述纤维化肺病的进展速率。

45.如权利要求42所述的方法，其中所述确定表2A或表2B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平和表2A或表2B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平包括相对于所述患者中由标准基因表达的蛋白标准化表2A或表2B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平和表2A或表2B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平。

46.如权利要求45所述的方法，其中所述标准基因为GAPDH或β-肌动蛋白。47.如权利要求46所述的方法，其中由所述受试者的第一生物样本检测所述第一表达水平并且由所述受试者的第二生物样本检测所述第二表达水平。

48.如权利要求47所述的方法，其中所述第一生物样本为第一体液样本并且所述第二生物样本为第二体液样本。

49.一种确定患者中的纤维化肺病活性的方法，所述方法包括：

(i)确定在第一时间点在所述患者中表2A或表2B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表2A或表2B中所陈述的蛋白的第二表达水平；(iii)比较表2A或表2B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表2A或表2B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此确定所述患者中的所述纤维化肺病活性。

50.如权利要求49所述的方法，其进一步包括在步骤(i)中的所述确定后施用纤维化肺病治疗。

51.一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表2A或表2B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的调节剂，由此治疗所述受试者中的纤维化肺病。

52.如权利要求51所述的方法，其包括向所述受试者施用有效量的表2A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。

53.如权利要求52所述的方法，其中所述调节剂为拮抗剂。.如权利要求53所述的方法，其中所述拮抗剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。55.如权利要求51所述的方法，其包括向所述受试者施用有效量的表2B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。

56.如权利要求55所述的方法，其中所述调节剂为激动剂。57.如权利要求56所述的方法，其中所述激动剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。58.一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法，所述方法包括：

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(i)确定受试者是否相对于标准对照表达提高的水平的如表2A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或降低的水平的如表2B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白；和

(ii)当相对于所述标准对照发现提高的表达水平的表2A的所述纤维化肺病标志物蛋白或降低的表达水平的表2B的所述纤维化肺病标志物蛋白时，向所述受试者施用纤维化肺病治疗、表2A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的拮抗剂或表2B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的激动剂，由此治疗所述受试者。

59.如权利要求58所述的方法，其中所述纤维化肺病治疗为粘液溶解药物。60.一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法，所述方法包括：

(i)检测纤维化肺病患者中表2A或2B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；

(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，其中相对于所述标准对照，表2A或2B中的纤维化肺病标志物蛋白的被调节的表达水平指示所述纤维化肺病患者处于所述纤维化肺病的进展风险中；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中。

61.如权利要求60所述的方法，其中所述确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节包括相对于其它纤维化肺病患者确定所述表达水平是否被提高或被抑制。

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说明书蛋白质组学IPF标志物

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相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/801,290、2013年3月15日提交的美国临时申请号61/801,476以及2013年9月6日提交的美国临时申请号61/874,947的优先权，所述临时申请的公开内容全文并入本文。[0003] 发明背景

[0004] 特发性间质性肺炎(IIP)代表一类慢性肺纤维性病症，其特征在于肺泡间质组织的进行性瘢痕形成，导致严重呼吸困难、低氧血以及死亡。在间质性肺病中，特发性肺纤维化(IPF)为最具进行性的疾病，其中位生存期为2.5-3年(ATS/ERS.Am J Respir Crit Care Med 2002：165(2)：277-304)。经诊断患有IPF的患者典型地经历进行性肺功能不全，并且大多数死于呼吸衰竭。在美国，IPF的估计患病率(90,000名个体)和发病率(30,000名个体)反映了这种不良预后(Raghu G，Weycker D，Edelsberg J，Bradford WZ，Oster G.Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis.Am J Respir Crit Care Med 2006：174(7)：810-816)。IPF的临床过程高度可变并且特征可在于相对稳定性时期、慢性衰退时期或快速衰退时期(称作急性恶化)。[0005] 临床和生理学参数(例如，最大肺活量、一氧化碳弥散能力DLco、六分钟步行测试距离)目前用于监测疾病状态和进展。IPF的这些临床评估和并入这些分量(或其中的变化)的风险预测模型在对患者分级和预测死亡风险方面相对成功。然而，基于分子信息(如源于蛋白标志物的分子信息)的管理方法可能使得能够更好地监测IPF患者中的疾病进展和进展风险。

[0006] 本领域中需要定义明确的生物标志物来确定患者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中，以指示所述疾病的进展性，和/或以促进对疗法反应性的评估。本文中提供的本发明通过尤其提供纤维化肺病(例如IPF)的新型蛋白生物标志物而解决了本领域中的这些和其它需要。[0007] 发明简述[0008] 一方面，提供一种确定患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者中表1A或表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平的方法。所述方法包括(i)从所述受试者获得生物样本和(ii)确定所述生物样本中表1A或表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。[0009] 另一方面，提供一种确定受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的方法。所述方法包括(i)检测受试者中表1A或表1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照增加或降低，其中相对于所述标准对照，表1A中的纤维化肺病标志物蛋白的提高的表达水平或表1B中的纤维化肺病标志物蛋白的降低的表达水平指示所述受试者患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中。

[0001] [0010]

另一方面，提供一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中

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的方法。所述方法包括(i)检测纤维化肺病患者中表1A或表1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平，(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，其中相对于所述标准对照，表1A或表1B中的纤维化肺病标志物蛋白的被调节的表达水平指示所述纤维化肺病患者处于所述纤维化肺病的进展风险中，以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中。

[0011] 另一方面，提供一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法。所述方法包括(i)确定在第一时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第二表达水平；以及(iii)比较表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，其中当表1A中所陈述的蛋白的所述第二表达水平大于表1A中所陈述的蛋白的所述第一水平时；或其中当表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平小于表1B中所陈述的蛋白的所述第一水平时，所述患者处于所述纤维化肺病的进展风险中。[0012] 另一方面，提供一种确定患者中的纤维化肺病活性的方法。所述方法包括(i)检测受试者中表1A或表1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，由此确定所述患者中的纤维化肺病活性；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述患者中的纤维化肺病活性。

[0013] 另一方面，提供一种确定患者中的纤维化肺病活性的方法。所述方法包括(i)确定在第一时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第二表达水平；(iii)比较表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此确定所述患者中的所述纤维化肺病活性。[0014] 另一方面，提供一种确定患者中的纤维化肺病活性的变化的方法。所述方法包括(i)确定在第一时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第二表达水平；以及(iii)比较表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此确定所述患者中的纤维化肺病活性的变化。[0015] 另一方面，提供一种确定患者中的纤维化肺病活性的变化的方法。所述方法包括(i)检测受试者中表1A或表1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，由此确定所述患者中的纤维化肺病活性的变化；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述患者中的纤维化肺病活性的变化。[0016] 另一方面，本文提供一种监测经历纤维化肺病疗法的患者或已经接受纤维化肺病疗法的患者中的纤维化肺病的治疗效果的方法。所述方法包括(i)确定在第一时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第二表达水平；以及(iii)比较表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此

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确定所述患者中的纤维化肺病的治疗效果。[0017] 另一方面，本文提供一种监测经历纤维化肺病疗法的患者或已经接受纤维化肺病疗法的患者中的纤维化肺病的治疗效果的方法。所述方法包括(i)检测受试者中表1A或表1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，由此监测所述患者中的纤维化肺病的治疗效果；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，监测所述患者中的纤维化肺病的治疗效果。[0018] 另一方面，提供一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法。所述方法包括向所述受试者施用有效量的表1A或表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的调节剂，由此治疗所述受试者中的纤维化肺病。[0019] 一方面，提供一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法。所述方法包括(i)确定受试者是否相对于标准对照表达提高的水平的如表1A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或降低的水平的如表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白，和(ii)当相对于所述标准对照发现提高的表达水平的表1A的所述纤维化肺病标志物蛋白或降低的表达水平的表1B的所述纤维化肺病标志物蛋白时，向所述受试者施用纤维化肺病治疗、表1A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的拮抗剂或表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的激动剂，由此治疗所述受试者。[0020] 另一方面，提供一种确定患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者中表3A或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平的方法。所述方法包括(i)从所述受试者获得生物样本和(ii)确定所述生物样本中表3A或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。[0021] 另一方面，提供一种确定受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的方法。所述方法包括(i)检测受试者中表3A或表3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平，(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照增加或降低，其中相对于所述标准对照，表3A中的纤维化肺病标志物蛋白的提高的表达水平或表3B中的纤维化肺病标志物蛋白的降低的表达水平指示所述受试者患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中，以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中。[0022] 另一方面，提供一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法。所述方法包括(i)检测纤维化肺病患者中表3A或3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平，(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，其中相对于所述标准对照，表3A或3B中的纤维化肺病标志物蛋白的被调节的表达水平指示所述纤维化肺病患者处于所述纤维化肺病的进展风险中，以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中。

[0023] 一方面，提供一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法。所述方法包括(i)确定在第一时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第一表达水平，(ii)确定在第二时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第二表达水平，(iii)比较表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，其中当表3A中所陈述的蛋白的所述第二表达水平大

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于表3A中所陈述的蛋白的所述第一水平时，或其中当表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平小于表3B中所陈述的蛋白的所述第一水平时，所述患者处于所述纤维化肺病的进展风险中。

[0024] 另一方面，提供一种确定患者中的纤维化肺病活性的方法。所述方法包括(i)检测受试者中表3A或表3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，由此确定所述患者中的纤维化肺病活性；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述患者中的所述纤维化肺病活性。

[0025] 另一方面，提供一种确定患者中的纤维化肺病活性的方法。所述方法包括(i)确定在第一时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第一表达水平，(ii)确定在第二时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第二表达水平，(iii)比较表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此确定所述患者中的所述纤维化肺病活性。[0026] 另一方面，提供一种确定患者中的纤维化肺病活性的变化的方法。所述方法包括(i)确定在第一时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第二表达水平；以及(iii)比较表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此确定所述患者中的纤维化肺病活性的变化。[0027] 另一方面，提供一种确定患者中的纤维化肺病活性的变化的方法。所述方法包括(i)检测受试者中表3A或表3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，由此确定所述患者中的纤维化肺病活性的变化；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述患者中的纤维化肺病活性的变化。[0028] 另一方面，本文提供一种监测经历纤维化肺病疗法的患者或已经接受纤维化肺病疗法的患者中的纤维化肺病的治疗效果的方法。所述方法包括(i)确定在第一时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第二表达水平；以及(iii)比较表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此监测所述患者中的纤维化肺病的治疗效果。[0029] 另一方面，本文提供一种监测经历纤维化肺病疗法的患者或已经接受纤维化肺病疗法的患者中的纤维化肺病的治疗效果的方法。所述方法包括(i)检测受试者中表3A或表3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，由此监测所述患者中的纤维化肺病的治疗效果；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，监测所述患者中的纤维化肺病的治疗效果。[0030] 另一方面，提供一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法。所述方法包括向所述受试者施用有效量的表3A或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的调节剂，由此治疗所述受试者中的纤维化肺病。

另一方面，提供一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法。所述方法包括

(i)确定受试者是否相对于标准对照表达提高的水平的如表3A中所陈述的纤维化肺病标

[0031]

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志物蛋白或降低的水平的如表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白，和(ii)当相对于所述标准对照发现提高的表达水平的表3A的所述纤维化肺病标志物蛋白或降低的表达水平的表3B的所述纤维化肺病标志物蛋白时，向所述受试者施用纤维化肺病治疗、表3A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的拮抗剂或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的激动剂，由此治疗所述受试者。[0032] 一方面，提供一种试剂盒。所述试剂盒包括能够结合于来自患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的人受试者的生物样本内的物质的标志物蛋白结合剂，其中所述物质为本文中所提供的表格(例如，表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B)中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或其片段；和能够指示所述标志物蛋白结合剂与所述物质的结合的检测试剂或检测装置。[0033] 一方面，提供一种试剂盒。所述试剂盒包括能够结合于来自患有纤维化肺病的人受试者的生物样本内的物质的标志物蛋白结合剂，其中所述物质为本文中所提供的表格(例如，表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B)中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或其片段；和能够指示所述标志物蛋白结合剂与所述物质的结合的检测试剂或检测装置。[0034] 另一方面，提供一种体外复合物。所述复合物包括结合于本文中所提供的表格(例如，表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B)中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或其片段的标志物蛋白结合剂，其中所述纤维化肺病标志物蛋白从患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的人受试者提取。[0035] 另一方面，提供一种体外复合物。所述复合物包括结合于本文中所提供的表格(例如，表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B)中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或其片段的标志物蛋白结合剂，其中所述纤维化肺病标志物蛋白从患有纤维化肺病的人受试者提取。[0036] 附图简述

[0037] 图1.蛋白质组学测定的概述。(步骤1)将要测量的特定蛋白(Pi)紧密地结合于其同源SOMAmer结合分子(S)，所述结合分子在5′端包括光可裂解生物素(PCB)和荧光标签(L)。(步骤2)结合的蛋白-SOMAmer复合物通过所述SOMAmer上的光可裂解生物素被捕捉至链霉亲和素涂布的珠粒(SA)上。未结合的蛋白被洗掉。结合的蛋白用生物素(B)标记。(步骤3)所述光可裂解生物素通过UV光(hn)裂解并且所述蛋白-SOMAmer复合物被释放至溶液中。(步骤4)所述蛋白-SOMAmer复合物被捕捉至SA上并且所述SOMAmer被洗脱至溶液中(步骤5)并且回收用于步骤6(杂交至定制的DNA微阵列)中的定量。各探针斑点含有具有与特异性SOMAmer互补的序列的DNA，并且各探针斑点的荧光强度与所回收的SOMAmer的量成比例，所回收的SOMAmer的量与存在于原始样本中的蛋白的量成比例。PCB：光可裂解生物素；SOMAmer：慢解离速率修饰适体。(参考文献：High-content affinity-based proteomics：unlocking protein biomarker discovery，Edward N Brody 1，Larry Gold

1，2，Richard M Lawn 1，Jeffrey J Walker1以及Dom Zichi1 Expert

Review of Molecular Diagnostics，2010年11月，第10卷，第8期，第1013-1022页，DOI10.1586/erm.10.)。[0038] 图2：通过差异表达的蛋白界定的途径与通过组中的蛋白整体界定的那些途径的相对秩的比较。[0039] 图3：IPF患者的层次聚类。

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图4：IPF患者的层次聚类。[0041] 图5-图47：使用用于确定蛋白含量的基于适体的蛋白质组学平台预测患者群组#1中的疾病进展的纤维化肺病生物标志物蛋白。以下描述适用于图5-图47中示出的直方图：

[0042] (左上部直方图)关于无进展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲线。X轴指示天数，y轴指示生存百分比。受试者基于由CART分析建议的蛋白含量截止值分组。在截止值上方和下方的受试者的数目被指出(即，“高N”和“低N”)。示出关于显著性的未调节p值。[0043] (右上部直方图)关于无进展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲线。X轴指示天数，y轴指示生存百分比。受试者基于蛋白含量的四分位数分组(即，Q1指示最低四分位数)。示出与Q1相比关于显著性的未调节p值。

[0044] (左下部直方图)关于全死因死亡率的Kaplan-Meier曲线。X轴指示天数，y轴指示生存百分比。受试者基于由CART分析建议的蛋白含量截止值分组。在截止值上方和下方的受试者的数目被指出(即，“高N”和“低N”)。示出关于显著性的未调节p值。[0045] (右下部直方图)关于全死因死亡率的Kaplan-Meier曲线。X轴指示天数，y轴指示生存百分比。受试者基于蛋白含量的四分位数分组(即，Q1指示最低四分位数)。示出与Q1相比关于显著性的未调节p值。[0046] 图48-图57：选择预测两个患者群组中的疾病进展的纤维化肺病生物标志物蛋白。血浆蛋白含量通过ELISA定量。以下描述适用于图48-图57中示出的图：

[0047] (左上部图)关于无进展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲线。X轴指示天数，Y轴指示生存比例。受试者基于蛋白含量的中位数(图48-图53以及图56-57)或三分位数(图和55)分组。示出对数秩检验(Log-rank test)的p值。

[0048] (右上部图)关于无进展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲线。X轴指示天数，Y轴指示生存比例。受试者基于由CART分析确定的蛋白含量截止值分组。在截止值上方和下方的受试者的数目被指出(即，“高N”和“低N”)。示出对数秩检验的p值。[0049] (左下部图)关于全死因死亡率的Kaplan-Meier曲线。X轴指示天数，Y轴指示生存比例。受试者基于蛋白含量的中位数(图48-图53以及图56-图57)或三分位数(图和图55)分组。示出对数秩检验的p值。

[0050] (右下部图)关于全死因死亡率的Kaplan-Meier曲线。X轴指示天数，Y轴指示生存比例。受试者基于由CART分析确定的蛋白含量截止值分组。在截止值上方和下方的受试者的数目被指出(即，“高N”和“低N”)。示出对数秩检验的p值。[0051] 发明详述[0052] I.定义[0053] 术语“疾病”是指哺乳动物的正常健康状态的任何偏差并且包括疾病症状存在时的状态，以及其中偏差(例如，感染、基因突变、基因缺陷等)已经发生，但症状尚未显现的病况。根据本发明，本文所公开的方法适合用于作为脊椎动物类别的成员哺乳动物的患者，包括不限于灵长类动物、家畜以及家养宠物(例如，伴侣动物)。典型地，患者将为人患者。术语“肺病(pulmonary disease)”“、肺病症(pulmonary disorder)”“、肺病(lung disease)”等在本文中可互换使用。所述术语用于泛指特征在于呼吸困难、咳嗽、气道不适以及炎症、增加的粘液和/或肺纤维化的肺病症。

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[0055] “气道粘膜样本”可使用本领域中已知的方法，例如如本文所述的支气管上皮刷来

获得。额外方法包括支气管内膜活组织检查、支气管洗涤、支气管肺泡灌洗、全肺灌洗、经内窥镜活组织检查以及经气管洗涤。[0056] 如本文所用的术语“受试者”、“患者”、“个体”等不意图为性的并且一般可互换。即，被描述为“患者”的个体并不必患有给定的疾病，而是可能仅寻找医嘱。[0057] 如本文所用的术语“受试者”包括动物界中倾向于患上所指示的病症的所有成员。在一些方面，受试者为哺乳动物，并且在一些方面，受试者为人。[0058] “对照”样本或值是指充当参考物、通常为已知的参考物以用于与测试样本进行比较的样本。例如，测试样本可取自疑似患有给定的肺病的患者并且与来自已知的肺病患者或已知的正常(非疾病)个体的样本进行比较。对照也可表示从相似个体的群体收集的平均值，所述相似个体例如具有相似医学背景、相同年龄、重量等的肺病患者或健康个体。对照值也可获自相同个体，例如获自在疾病之前或在治疗之前较早获得的样本。技术人员应了解，可设计对照用于多种参数的评估。

[0059] 本领域技术人员应理解何种对照在给定的情况下有价值并且能够基于与对照值的比较分析数据。对照对于确定数据的显著性也为有价值的。例如，如果给定参数的值在对照中广泛可变，那么测试样本中的变化将不被视为显著的。[0060] 如本文所用，术语“药学上”可接受与生理学上可接受和药理学上可接受同义使用。药物组合物一般将包含用于存储中的缓冲和保存的试剂，并且可包括用于适当递送的缓冲剂和载体，视施用途径而定。[0061] 术语“剂量(dose)”和“剂量(dosage)”在本文中可互换使用。剂量是指在每次施用时给予个体的活性成分的量。关于本发明，剂量一般应指肺病治疗、消炎剂、激动剂或拮抗剂的量。剂量将视多种因素而变化，所述因素包括针对给定疗法的正常剂量的范围、施用频率；个体的体型大小和耐受性；病况的严重程度；副作用的风险；以及施用途径。技术人员应了解剂量可视以上因素或基于治疗进展而修改。术语“剂型”是指药物的特定形式，并且视施用途径而定。例如，剂型可呈用于喷雾的液体形式(例如用于吸入剂)，呈片剂或液体(例如用于经口递送)，或呈生理盐水溶液(例如用于注射)。[0062] 如本文所用，术语“治疗”和“预防”不意图为绝对术语。治疗可指发作的任何延迟、症状的频率或严重程度的降低、症状的改善、患者舒适性和/或呼吸功能的改进等。治疗效果可与未接受给定治疗的个体或个体集合或在治疗之前或在治疗停止之后与同一患者进行比较。

[0063] 如本文所用(并且如本领域中充分理解)的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”还广泛地包括用于获得受试者的病况的有益或所需结果(包括临床结果)的任何方法。有益或所需的临床结果可包括但不限于一种或多种症状或病况的减轻或改善、疾病程度的减弱、稳定化(即，未恶化)疾病状态、疾病的传播或扩散的预防、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或缓和、疾病复发的减弱以及缓解(部分抑或全部并且可检测抑或不可检测)。换句话说，如本文所用的“治疗”包括疾病的任何治愈、改善或预防。治疗可预防疾病发生；抑制疾病的扩散；减轻疾病的症状(例如，眼睛疼痛、在光周围看见光晕、红眼、极高的眼内压)，完全地或部分地去除疾病的潜在病因，缩短疾病的持续时间，或起其组合作用。

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如本文所用的“治疗(Treating)”和“治疗(treatment)”包括预防性治疗。治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的活性剂。施用步骤可由单一施用组成或可包括一系列施用。治疗周期的长度视多种因素而定，如病况的严重程度、患者的年龄、活性剂的浓度、用于治疗的组合物的活性或其组合。还应了解，用于治疗或预防的试剂的有效剂量可在特定的治疗或预防方案的过程中增加或减少。剂量的变化可发生并且由本领域中已知的标准诊断测定变得明显。在一些情况下，可需要长期施用。例如，组合物以一定量施用于受试者并且持续足以治疗患者的持续时间。[0065] 术语“预防”是指患者中肺病症状的出现减少。如上文所指示，预防可为完全的(无可检测的症状)或部分的，使得观察到的症状少于治疗不存在的情况下将可能出现的症状。

[0066] 如本文所用的术语“治疗有效量”是指足以改善如上文所述的病症的治疗剂的所述量。例如，对于所述给定的参数，治疗有效量将显示至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％的增加或减少。治疗效力也可表述为“倍”增加或减少。例如，治疗有效量可具有与对照相比至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍的效果。

[0067] 术语“诊断”是指肺病存在于受试者中的相对概率。同样，术语“预后”是指特定的将来后果能可出现于受试者中的相对概率。例如，在本发明的情况下，预后可指个体将发展肺病的可能性，或所述疾病的可能严重程度(例如，症状的严重程度、功能衰退的速率、生存期等)。所述术语不意图为绝对的，如医学诊断领域的技术人员应了解。[0068] 关于肺病风险因素的确定的术语“相关(correlating)”和“相关(associated)”是指将个体中所述风险因素(例如，降低或增加的IPF生物标志物蛋白的表达)的存在或量与已知患上所述肺病或已知处于所述肺病的风险中的人中或已知无肺病的人中的其存在或量进行比较，并且基于测定结果向个体指定增加或降低的具有/发展所述肺病的概率。

[0069] 本文所用的“核酸”或“寡核苷酸”或“多核苷酸”或语法等同物意思是至少两个共价连接在一起的核苷酸。寡核苷酸典型地为约5、6、7、8、9、10、12、15、25、30、40、50个或更多个核苷酸长，多至约100个核苷酸长。核酸和多核苷酸为任何长度的聚合物，包括更长的长度，例如200、300、500、1000、2000、3000、5000、7000、10,000等。本发明核酸一般将含有磷酸二酯键，不过在一些情况下，包括可具有交替骨架的核酸类似物，所述骨架包含例如氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯或O-甲基亚磷酰胺键联(参见Eckstein，Oligonucleotides and Analogues：A Practical Approach，Oxford University Press)；以及肽核酸骨架和键联。其它类似核酸包括具有阳离子骨架；非离子骨架，以及非核糖骨架的那些核酸，包括美国专利号5,235,033和5,034,506以及第6章和第7章，ASC Symposium Series580，Carbohydrate Modifications in Antisense Research，Sanghui和Cook编中描述的那些核酸。含有一种或多种碳环糖的核酸也包括在核酸的一种定义内。对核糖-磷酸酯骨架的修饰可出于多种原因而进行，例如为了增加所述分子在生理环境中的稳定性和半衰期或作为生物芯片上的探针。可制备天然存在的核酸和类似物的混合物；或者，可制备不同的核酸类似物的混合物，以及天然存在的核酸和类似物的混合物。

[0070] 在两种或更多种核酸(例如基因组序列或子序列或编码序列)或多肽序列的情况

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下，术语“同一”或“同一性”百分比是指当在比较窗或指定区域内针对最大对应进行比较和比对时如使用以下序列比较算法之一或通过手动比对和目视检查所测量，两种或更多种序列或子序列为相同的或具有规定百分比的相同氨基酸残基或核苷酸(即，在规定区域内具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性)。所述序列则被认为“基本上同一”。这一定义还指测试序列的互补。任选地，所述同一性存在于至少约10至约100、约20至约75、约30至约50个氨基酸或核苷酸长的区域内。

[0071] 适用于确定序列同一性和序列相似性百分比的算法的实例为BLAST和BLAST 2.0算法，所述算法分别描述于Altschul等人，Nuc.Acids Res.25：33-3402(1977)和Altschul等人，J.Mol.Biol.215：403-410(1990)中。如本领域技术人员应了解，用于执行BLAST分析的软件可通过美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information)的网站(ncbi.nlm.nih.gov)公开获得。[0072] 术语“多肽”、“肽”以及“蛋白”在本文中可互换使用以指氨基酸残基的聚合物。所述术语适用于其中一个或多个氨基酸残基为对应天然存在氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及天然存在的氨基酸聚合物、含有经过修饰的残基的那些氨基酸聚合物以及非天然存在的氨基酸聚合物。[0073] 术语“氨基酸”是指天然存在和合成的氨基酸，以及类似于天然存在的氨基酸起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些氨基酸，以及后来经过修饰的那些氨基酸，例如羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸以及O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指与天然存在的氨基酸具有相同的基础化学结构(例如结合于氢的α碳、羧基、氨基以及R基)的化合物，例如高丝氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亚砜、蛋氨酸甲基锍。所述类似物可具有经过修饰的R基(例如正亮氨酸)或经过修饰的肽骨架，但保留与天然存在的氨基酸相同的基础化学结构。氨基酸模拟物是指具有不同于氨基酸的一般化学结构的结构，但类似于天然存在的氨基酸起作用的化合物。

[0074] 氨基酸在本文中可由其通常已知的三字母符号或由IUPAC-IUB生物化学命名委员会所推荐的单字母符号指代。同样，核苷酸可由其通常认可的单字母代码指代。[0075] “保守修饰的变体”适用于氨基酸和核酸序列。关于特定的核酸序列，保守修饰的变体是指编码同一或基本上同一的氨基酸序列的那些核酸，或在所述核酸并未编码氨基酸序列的情况下，是指基本上同一或相关的(例如，天然相邻的)序列。由于遗传密码的简并性，大量功能上同一的核酸编码大多数蛋白。例如，密码子GCA、GCC、GCG以及GCU均编码氨基酸丙氨酸。因此，在其中丙氨酸由密码子指定的每一个位置处，密码子可改变为另一种所描述的相应密码子而不改变编码的多肽。所述核酸变异为“沉默变异”，其为一种保守修饰的变异。本文中编码多肽的每一种核酸序列还描述了所述核酸的沉默变异。技术人员应认识到，在某些情况下，核酸中的各密码子(除了AUG，其通常为蛋氨酸的唯一密码子；和TGG，其通常为色氨酸的唯一密码子)可经过修饰以产生功能上同一的分子。因此，编码多肽的核酸的沉默变异通常隐含于关于表达产物所描述的序列中，而非关于实际探针序列所描述的序列中。

关于氨基酸序列，技术人员应认识到改变、添加或缺失编码序列中的单一氨基酸

或一小部分氨基酸的核酸、肽、多肽或蛋白序列的个别取代、缺失或添加为“保守修饰的变

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体”，其中所述改变导致氨基酸由化学上相似的氨基酸取代。提供功能上相似的氨基酸的保守取代表为本领域中众所周知的。所述保守修饰的变体还为并且不排除本发明的多态变体、种间同系物以及等位基因。典型地，彼此为保守取代：1)丙氨酸(A)、甘氨酸(G)；2)天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)；3)天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)；4)精氨酸(R)、赖氨酸(K)；5)异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)；6)苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)；7)丝氨酸(S)、苏氨酸(T)；以及8)半胱氨酸(C)、蛋氨酸(M)(参见例如Creighton，Proteins(1984))。[0077] “标记”或“可检测部分”为可通过光谱学、光化学、生物化学、免疫化学、化学或其它物理方式检测的组合物。例如，适用的标记包括32P、荧光染料、电子致密试剂、酶(例如，如通常用于ELISA)、生物素、地高辛或半抗原以及可例如通过将放射性标记并入可与靶标肽特异性反应的肽或抗体中来检测的蛋白或其它实体。可使用本领域中已知用于使抗体结合于标记的任何方法，例如使用Hermanson，Bioconjugate Techniques 1996，Academic Press，Inc.，San Diego中所述的方法。[0078] “标记的蛋白或多肽”为通过连接子或化学键共价结合或通过离子、范德华力(van der Waals)、静电或氢键非共价结合于标记的蛋白或多肽，使得所述标记的蛋白或多肽的存在可通过检测结合于所述标记的蛋白或多肽的标记的存在来检测。或者，使用高亲和力相互作用的方法可实现相同结果，其中一对结合配偶体中的一者结合于另一者，例如生物素、链霉亲和素。[0079] “抗体”是指包含来自免疫球蛋白基因或其片段的骨架区的多肽，其特异性结合并且识别抗原，例如特异性细菌抗原。典型地，“可变区”含有抗体的抗原结合区(或其功能等同物)并且在结合的特异性和亲和力方面最为关键。参见Paul，Fundamental Immunology(2003)。

[0080] 示例性免疫球蛋白(抗体)结构单元包含四聚体。各四聚体由两对同一的多肽链构成，各对具有一条“轻”链(约25kD)和一条“重”链(约50-70kD)。各链的N端界定主要负责抗原识别的约100至110个或更多个氨基酸的可变区。术语可变轻链(VL)和可变重链(VH)分别是指这些轻链和重链。

[0081] 抗体可作为完整免疫球蛋白或作为包括特异性抗原结合活性的多种充分表征的片段中的任一种存在。所述片段可通过用多种肽酶消化来产生。胃蛋白酶消化铰链区中的二硫键下方的抗体以产生F(ab)’所述F(ab)’其本身为通过二硫键接2，2为Fab的二聚体，合于VH-CH1的轻链。F(ab)’由此将F(ab)’2可在温和条件还原以打破铰链区中的二硫键，2二聚体转化为Fab’单体。Fab’单体基本上为具有一部分铰链区的Fab(参见Fundamental Immunology(Paul编，第3版1993)。虽然各种抗体片段依据完整抗体的消化来定义，但技术人员应了解，所述片段可以化学方式或通过使用重组DNA方法重新合成。因此，如本文所用的术语抗体还包括通过全抗体的修饰产生的抗体片段，或使用重组DNA方法重新合成的那些抗体片段(例如，单链Fv)或使用噬菌体展示库鉴定的那些抗体片段(参见例如McCafferty等人，Nature348：552-5(1990))。如本文所提供的术语“适体”是指短寡核苷酸(例如脱氧核糖核苷酸)，其折叠成不同并且复杂的分子结构，所述分子结构以高亲和力和特异性结合于蛋白、肽以及呈非Watson Crick方式的小分子。适体可因此用于检测或以其它方式靶向所关注的几乎任何分

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子，包括纤维化肺病标志物蛋白。构建和确定适体的结合特征的方法为本领域中众所周知的。例如，所述技术描述于美国专利号5,582,981、5,595,877以及5,637,459中。适体典型地为至少5个核苷酸、10、20、30或40个核苷酸长，并且可由经过修饰的核酸构成以改进稳定性。可添加侧接序列用于结构稳定性，例如以在适体中形成三维结构。适体可通过利用指数式富集法对配体进行系统演化的过程(如Ellington AD，Szostak JW(1990)In vitro selection of RNA molecules that bind specific ligands.Nature 346：818-822；Tuerk C，Gold L(1990)Systematic evolution of ligands by exponential enrichment：RNA ligands to bacteriophage T4 DNA polymerase.Science 249：505-510中所述的SELEX)或通过开发SOMAmer(慢解离速率修饰适体)(Gold L等人(2010)Aptamer-based multiplexed proteomic technology for biomarker discovery.PLoS ONE 5(12)：e15004)体外选自随机化序列的极大的库。应用所述SELEX和所述SOMAmer技术包括例如添加模拟氨基酸侧链的官能团以扩展适体的化学多样性。因此，针对几乎任何蛋白靶标的高亲和力适体得到富集和鉴定。[0083] 如本文所提供的“生物标志物”、“标志物蛋白”或“生物标志物蛋白”是指用于鉴定、预测或监测受试者或样本中的病况(例如纤维化肺病或其缺乏)或针对所述病况的疗法的任何可测定特征或组合物。生物标志物为例如蛋白或蛋白的组合，其存在、不存在或相对量用于鉴定受试者或样本中的病况(例如IPF)或病况(例如IPF)的状态。测量本文中所鉴定的生物标志物以确定所述生物标志物的含量、表达、活性或检测所述生物标志物的片段、变体或同系物。变体包括氨基酸或核酸变体或翻译后修饰的变体。在实施方案中，标志物蛋白为如表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B中所陈述的蛋白或其片段。在实施方案中，标志物蛋白为表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B中所列出的蛋白的同系物。本文所提供的标志物蛋白通过指代个别标志物蛋白的相应氨基酸和/或核酸序列的登录号鉴定。因此，本领域普通技术人员将立即认识到本文所提供的标志物蛋白的序列。[0084] 在所公开的方法的一些实施例中，当评估生物标志物的表达水平时，将所述水平与所述生物标志物的对照表达水平进行比较。对照水平意思是来自无疾病(例如IPF)、处于疾病或疾病状态的所选阶段中或在如治疗剂的特定变量不存在的情况下的样本或受试者的特定生物标志物的表达水平。或者，对照水平包含已知量的生物标志物。所述已知量与无疾病、处于疾病或疾病状态的所选阶段中或在如治疗剂的特定变量不存在的情况下的受试者的平均水平相关。对照水平还包括来自一种或多种如本文所述的所选样本或受试者的一种或多种生物标志物的表达水平。例如，对照水平包括来自未患病(例如IPF)、处于疾病(例如IPF)进展的所选阶段中或尚未接受疾病治疗的受试者的样本中一种或多种生物标志物的表达水平的评估。另一种示例性对照水平包括取自多位未患病、处于疾病进展的所选阶段中或尚未接受疾病治疗的受试者的样本中一种或多种生物标志物的表达水平的评估。

[0085] 当对照水平包括在治疗剂不存在的情况下样本或受试者中的一种或多种生物标志物的表达水平时，对照样本或受试者任选地为将要在用治疗剂治疗之前或之后测试的相同样本或受试者或为在所述治疗剂不存在的情况下所选的样本或受试者。或者，对照水平为从未患特定疾病的多位受试者计算的平均表达水平。对照水平还包括本领域中已知的已知对照水平或值。

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在一个特定实施例中，生物标志物为蛋白或蛋白的组合，其在受试者或样本中的表达水平为纤维化肺病或纤维化肺病活性的指示。生物标志物或多种生物标志物的组合的表达水平与对照水平相比可增加或降低。例如，如本文所提供的生物标志物或多种生物标志物的组合在受试者中的表达水平与在较早时间点时同一受试者的表达水平相比可增加或降低。因此，如本文所提供的生物标志物的表达水平可为特定疾病阶段的指示。或者，生物标志物可为治疗效力的指示。换句话说，生物标志物的表达水平可为患者是否对治疗起反应的指示。生物标志物可进一步为疾病活性的指示，其中疾病活性是指在疾病的过程中一种或多种生物标志物表达水平的变化。[0087] 术语“激动剂”、“激活剂”、“正调节剂”等是指能够可检测地增加给定基因或蛋白的表达或活性的物质。激动剂与所述激动剂不存在的情况下的对照相比可增加10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高的表达或活性。在某些情况下，表达或活性为所述激动剂不存在的情况下的表达或活性的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多倍。[0088] 术语“抑制剂”、“阻遏物”或“拮抗剂”或“负调节剂”可互换地指能够可检测地降低给定基因或蛋白的表达或活性的物质。拮抗剂与所述拮抗剂不存在的情况下的对照相比可降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高的表达或活性。在某些情况下，表达或活性比所述拮抗剂不存在的情况下的表达或活性低1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多倍。

[00] 本文所涵盖的肺病可包括任何肺病症、肺纤维化疾病、间质性肺病、特发性间质性肺炎(IIP)、特发性肺纤维化、家族性间质性肺炎(FIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、过敏性肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、硬皮病相关间质性肺病(SSc-ILD)、结节病、铍病、类风湿性关节炎相关肺病症、胶原蛋白血管相关肺病症、吸烟相关肺病症、干燥综合征、混合性结缔组织疾病等。

[0090] 肺纤维化病况(例如间质性肺病(ILD))的特征在于气短、长期咳嗽、疲劳以及虚弱、食欲不振以及快速重量减轻。肺纤维化通常与间质性肺病(例如，自身免疫性病症、病毒感染或其它微观损伤)有关，但可为特发性的。纤维化涉及用纤维性组织(瘢痕组织)交换正常肺组织，其导致降低的氧容量。

[0091] 特发性间质性肺炎(IIP)为未知病因的弥漫性间质性肺病的子集(术语“特发性”指示未知的起源)。IIP的特征在于间质隔室(即，肺实质中夹在上皮与内皮基底膜之间的那个部分)的膨胀和炎性细胞的浸润。所述炎性浸润有时伴有纤维化，呈能够进行胶原蛋白合成的成纤维细胞的异常胶原蛋白沉积或增殖的形式。

[0092] 特发性肺纤维化(IPF)在世界范围内出现于数千人中，在过去10年内患病率加倍。IPF的发作在约50至70岁时出现并且以进行性气促和低氧血开始。IPF中位生存期为约3-5年并且迄今无法治疗。所述病况的病因和发病机理未得到充分了解。所有IPF病例的约5-20％具有家族病史并且遗传看来为常染色体显性的。IPF的临床过程高度可变。经诊断患有IPF的个体可经历缓慢并且稳定的衰退，而其它个体可更快速地衰退，由此呈现特发性肺纤维化的进行性形式。患者也可经历被快速衰退时期(称作急性恶化)中断的相对稳定性时期。特发性肺纤维化的进行性形式的特征在于临床和物理标志物(例如，如下文所定义的FEV1、VC、FVC、DLCO)的快速衰退。

[0093] 额外纤维化肺病包括急性间质性肺炎(AIP)、呼吸性细支气管炎相关间质性肺病

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(RBILD)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)。

[0094] AIP为间质性肺炎的快速进行性并且组织学上不同的形式。所述病理模式为弥漫性肺泡损伤(DAD)的机化性形式，所述弥漫性肺泡损伤(DAD)也见于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和已知病因的其它急性间质性肺炎中(参见Clinical Atlas of Interstitial Lung Disease(2006年编)第61-63页)。

[0095] RBILD的特征在于吸烟者中的呼吸性细支气管的炎性病变。RBILD的组织学表现的特征在于呼吸性细支气管和周围空域内色素化巨噬细胞的积聚，不定地出现支气管周纤维化肺泡隔增厚和最小相关性壁炎症(参见Wells等人(2003)Sem Respir.Crit.Care Med.第24卷)。

[0096] DIP为罕见间质性肺病，其特征在于肺泡腔中大量巨噬细胞积聚，这与间质炎症和/或纤维化相关。巨噬细胞经常含有浅棕色色素。淋巴小结为常见的，也常见稀少但不同的嗜酸性粒细胞浸润。DIP在吸烟者中最常见(参见Tazelaar等人(2010年9月21日)Histopathology)。

[0097] NSIP在病理学上的特征在于均匀间质炎症和纤维化在一段短时间内出现。NSIP与其它间质性肺病的不同之处在于其具有一般良好的预后。另外，NSIP中可见的实质变化的暂时均匀性与普通间质性肺炎的暂时异质性形成极大对照(参见Coche等人(2001)Brit J Radiol 74：1)。[0098] 不同于NSIP，BOOP可在第一次急性症状的数天内致命。其特征在于急性呼吸窘迫综合征的快速发作；因此，临床上快速进行性BOOP无法与急性间质性肺炎区分。组织学特征包括单核炎性细胞簇，其形成肉芽组织并且堵塞远端气道和肺泡腔。这些肉芽组织堵塞可形成在肺泡管内迁移或可在病灶处连接于壁的息肉。(参见White和Ruth-Saad(2007)Crit.Care Nurse 27：53)。

[0099] 关于可用于这些疾病的特征和疗法的其它细节可发现于例如美国肺脏协会(American Lung Association)的网站lungusa.org/lung-disea se/pulmonary-fibrosis上。

[0100] 肺病症的诊断指标包括活组织检查(例如，VATS或外科肺活组织检查)、高分辨率计算机断层扫描(HRTC)或呼吸度量，如最大呼气量(FEV1)、肺活量(VC)、最大肺活量(FVC)以及FEV1/FVC。[0101] II.方法

[0102] 本文尤其提供用于诊断纤维化肺病以及评估纤维化肺病的进展、活性以及治疗的生物标志物(例如蛋白生物标志物)。本文进一步提供用于改善纤维化肺病的治疗靶标。[0103] 一方面，提供一种确定患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者中表1A或表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平的方法。所述方法包括(i)从所述受试者获得生物样本和(ii)确定所述生物样本中表1A或表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在一些实施方案中，所述方法包括选择患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者。所选择的受试者可针对纤维化肺病进行治疗。在一些实施方案中，所述受试者未针对纤维化肺病进行治疗。所述受试者可为参与临床试验的多位受试者中的一部分。其中所述受试者为临床试验的一部分，所述选择至少部分地基于

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确定如本文所提供的表达水平。

[0104] 纤维化肺病标志物蛋白为适用于鉴定、预测或监测受试者或样本中的纤维化肺病或其缺乏或针对纤维化肺病的疗法的生物标志物蛋白。本领域技术人员将立即认识到，确定本文所述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平包括确定样本(例如患者生物样本，如血源性生物样本)中的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的水平。因此，在一些实施方案中，确定多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。其中确定多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平，确定至少两种(例如3、4、5、6、7、8、9、10种等)纤维化肺病标志物蛋白的水平并且所述至少两种纤维化肺病标志物蛋白为不同的。[0105] 在一些实施方案中，所述纤维化肺病为特发性肺纤维化或家族性间质性肺炎。在实施方案中，所述纤维化肺病为特发性肺纤维化的进行性形式。在其它实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为进行性纤维化肺病标志物蛋白。进行性纤维化肺病标志物蛋白为指示患有进行性纤维化肺病(例如，纤维化肺病的进行性形式)或处于发展进行性纤维化肺病(例如，纤维化肺病的进行性形式)的风险中的纤维化肺病患者的生物标志物蛋白。因此，在一些实施方案中，所述受试者患有进行性纤维化肺病或处于发展进行性纤维化肺病的风险中。在其它实施方案中，所述进行性纤维化肺病为特发性肺纤维化。进行性纤维化肺病为其中某些临床或生理学参数在疾病过程中衰退的疾病。常用于确定纤维化肺病进展的参数包括例如呼吸度量，如最大呼气量(FEV1)、肺活量(VC)、最大肺活量(FVC)、FEV1/FVC以及一氧化碳弥散能力(DLCO)。例如，如与对照水平相比显示FVC的5％衰退的纤维化肺病患者可被视为进行性纤维化肺病患者。对照水平可为在所述纤维化肺病的较早阶段测量的同一患者的FVC或由无所述纤维化肺病的多位受试者计算的FVC。因此，在一些实施方案中，进行性纤维化肺病患者的FVC比对照水平低至少5％。[0106] 在其它实施方案中，进行性纤维化肺病患者的FVC比对照水平低约5％。在一些实施方案中，进行性纤维化肺病患者的FVC比对照水平低至少10％。在其它实施方案中，进行性纤维化肺病患者的FVC比对照水平低约10％。

[0107] 进行性纤维化肺病的另一种参数为6分钟步行测试距离(6MWD)的衰退。例如，与对照距离相比显示6MWD的超过50米衰退的纤维化肺病患者可被视为进行性纤维化肺病患者。对照距离是指在所述纤维化肺病的较早阶段测量的同一患者的6MWD或由无所述纤维化肺病的多位受试者计算的6MWD。在一些实施方案中，所述6MWD的衰退为至少30米。在其它实施方案中，所述6MWD的衰退为约50米。[0108] 另外，进行性纤维化肺病的另一种参数为一氧化碳弥散能力(DLCO)的衰退。例如，与对照水平相比显示DLCO的超过15％衰退的纤维化肺病患者可被视为进行性纤维化肺病患者。对照水平是指在所述纤维化肺病的较早阶段测量的同一患者的DLCO或由无所述纤维化肺病的多位受试者计算的DLCO。因此，在一些实施方案中，进行性纤维化肺病患者的DLCO与对照水平相比低至少10％。在其它实施方案中，进行性纤维化肺病患者的DLCO比对照水平低约15％。

[0109] 在其它实施方案中，生物样本为受试者的血源性生物样本。在一些另外实施方案中，所述血源性生物样本为全血、血清或血浆。在一些实施方案中，所述生物样本为尿液、唾液、肺组织、支气管肺泡灌洗样本或呼出气冷凝液。

[0110] 本文所提供的方法(包括其实施方案)进一步包括针对纤维化肺病治疗受试者。

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如上文所述，确定一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在一些实施方案中，确定表1A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在其它实施方案中，确定表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在一些实施方案中，确定表2A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在其它实施方案中，确定表2B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在一些实施方案中，确定表4A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在其它实施方案中，确定表4B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。[0111] 在纤维化肺病患者中表1A或表1B中所陈述的所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平可增加或降低。在纤维化肺病患者中表2A或表2B中所陈述的所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平可增加或降低。在纤维化肺病患者中表4A或表4B中所陈述的所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平可增加或降低。[0112] 在一些实施方案中，表1A、2A或4A中所陈述的所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白增加。在其它实施方案中，表1A、2A或4A中所陈述的所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白降低。在一些实施方案中，表1B、2B或4B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白增加。在其它实施方案中，表1B、2B或4B中所陈述的所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白降低。

[0113] 在一些实施方案中，表1A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的表达水平相对于标准对照提高。在其它实施方案中，表1B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的表达水平相对于标准对照降低。在一些实施方案中，表2A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的表达水平相对于标准对照提高。在其它实施方案中，表2B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的表达水平相对于标准对照降低。在一些实施方案中，表4A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的表达水平相对于标准对照提高。在其它实施方案中，表4B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的表达水平相对于标准对照降低。[0114] 针对具有如本文所公开(例如，表1A、1B、2A、2B、4A或4B中)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的被调节的表达水平的纤维化肺病患者的治疗方案可为向所述患者施用有效量的影响所述一种或多种增加或降低的生物标志物蛋白表达水平的调节剂。因此，在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表1A或1B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表2A或2B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表4A或4B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。

[0115] 在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表1A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表2A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表4A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表1B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表2B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表4B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述调节剂为拮抗剂。在其它实施方案中，所述拮抗剂为肽、小分

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子、核酸、抗体或适体。在其它实施方案中，所述调节剂为激动剂。在其它实施方案中，所述激动剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。在实施方案中，所述激动剂为表1A或1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白。在实施方案中，所述激动剂为表2A或2B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白。在实施方案中，所述激动剂为表4A或4B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白。

[0116] 本文所提供的方法可包括使用一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的调节剂和纤维化肺病治疗的纤维化肺病患者的组合治疗。因此，所述方法包括向所述受试者施用有效量的另一治疗剂。示例性治疗剂包括但不限于选自由以下组成的组的药剂：类固醇(包括但不限于泼尼松龙)、细胞毒性剂(包括但不限于咪唑硫嘌呤和环磷酰胺)、巴多索龙、LPA激动剂(包括但不限于AM152)；Torisel(替西罗莫司)；PI3K抑制剂；穿透素或血清淀粉样蛋白P(包括但不限于穿透素-2(PTX-2或PRM-151))；MEK抑制剂(包括但不限于ARRY-162和ARRY-300)；p38抑制剂；PAI-1抑制剂(包括但不限于Tiplaxtinin)；降低转化生长因子-β(TGF-β)的活性的药剂(包括但不限于GC-1008(Genzyme/MedImmune)；乐地单抗(CAT-152；Trabio，Cambridge Antibody)；美替木单抗(CAT-192，Cambridge Antibody)；LY-2157299(Eli Lilly)；ACU-HTR-028(Opko Health))，包括靶向一种或多种TGF-β同种型的抗体、TGF-β受体激酶TGFBR1(ALK5)和TGFBR2的抑制剂以及受体后信号传导途径的调节剂；趋化因子受体信号传导；内皮素受体拮抗剂，包括靶向内皮素受体A和B的抑制剂以及选择性靶向内皮素受体A的那些拮抗剂(包括但不限于安立生坦；阿伏生坦；波生坦；克拉生坦；达卢生坦；BQ-153；FR-139317，L-744453；马西替坦；PD-145065；PD-156252；PD163610；PS-4330；S-0139；西他生坦钠；TBC-3711；齐泊替坦)；降低结缔组织生长因子(CTGF)的活性的药剂(包括但不限于FG-3019，FibroGen)，并且包括其它CTGF中和抗体；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂(包括但不限于MMPI-12、PUP-1以及三氟乙酸替加泊肽)；降低表皮生长因子受体(EGFR)的活性的药剂，包括但不限于埃洛替尼、吉非替尼、BMS-690514、西妥昔单抗、靶向EGF受体的抗体、EGF受体激酶的抑制剂以及受体后信号传导途径的调节剂；降低血小板源性生长因子(PDGF)的活性的药剂(包括但不限于甲磺酸伊马替尼(Novartis))并且还包括PDGF中和抗体、靶向PDGF受体(PDGFR)的抗体、PDGFR激酶活性以及受体后限号传导途径的抑制剂；降低血管内皮生长因子(VEGF)的活性的药剂(包括但不限于阿西替尼、贝伐单抗、BIBF-1120、CDP-791、CT-322、IMC-18F1、PTC-299以及雷莫芦单抗)并且还包括VEGF中和抗体、靶向VEGF受体1(VEGFR1，Flt-1)和VEGF受体2(VEGFR2，KDR)的抗体、VEGFR1的可溶性形式(sFlt)的抗体以及中和VEGF的其衍生物以及VEGF受体激酶活性的抑制剂；多重受体激酶的抑制剂，如抑制针对血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子以及血小板源性生长因子的受体激酶的BIBF-1120；干扰整合素功能的药剂(包括但不限于STX-100和IMGN-388)并且还包括整合素靶向抗体；干扰IL-4(包括但不限于AER-001、AMG-317、APG-201以及sIL-4Rα)和IL-13(包括但不限于AER-001、AMG-317、安芦珠单抗、CAT-3、贝辛白介素、MK-6105、QAX-576、SB-313、SL-102以及TNX-650)的促纤维化活性的药剂并且还包括针对任一细胞因子的中和抗体、靶向IL-4受体或IL-13受体、IL-4受体的可溶性形式的抗体或据报告结合并且中和IL-4和IL-13的其衍生物、包括全部或部分的IL-13和毒素(尤其假单胞菌内毒素)的嵌合蛋白、通过JAK-STAT激酶途径的信号传导；干扰上皮间充质转化的药剂，包括mTor的抑制剂

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(包括但不限于AP-23573或雷帕霉素)；降低铜含量的药剂，如四硫钼酸盐；降低氧化应激的药剂，包括N-乙酰基半胱氨酸和四硫钼酸盐；以及干扰素γ；磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂(包括但不限于罗氟司特)；磷酸二酯酶5(PDE5)的抑制剂(包括但不限于米罗那非、PF-4480682、柠檬酸西地那非、SLx-2101、他达拉非、乌地那非、UK-369003、伐地那非以及敏喘宁)；或花生四烯酸途径的调节剂，包括环加氧酶和5-脂氧合酶抑制剂(包括但不限于齐留通(Zileuton))；降低组织重塑或纤维化的化合物，包括脯氨酰羟化酶抑制剂(包括但不限于10168、CG-00、FG-2216、FG-4497、FG-5615、FG-6513、纤维抑素A(Takeda)、鲁非罗尼、P-14B以及沙非罗尼)和过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)-γ激动剂(包括但不限于匹格列酮和罗格列酮)以及其组合。在一些实施方案中，所述治疗剂为抗纤维化药物。在一些实施方案中，所述治疗剂为特发性肺纤维化药物。在其它实施方案中，所述特发性肺纤维化药物为粘液溶解药物。[0117] 另一方面，提供一种确定受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的方法。所述方法包括(i)检测受试者中表1A或表1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照增加或降低，其中相对于所述标准对照，表1A中的纤维化肺病标志物蛋白的提高的表达水平或表1B中的纤维化肺病标志物蛋白的降低的表达水平指示所述受试者患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中。[0118] 在一些实施方案中，所述方法包括选择患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者。在其它实施方案中，所述纤维化肺病为特发性肺纤维化或家族性间质性肺炎。在一些实施方案中，所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白为进行性纤维化肺病标志物蛋白。在其它实施方案中，所述受试者患有进行性纤维化肺病或处于发展进行性纤维化肺病的风险中。在一些实施方案中，所述进行性纤维化肺病为特发性肺纤维化。

[0119] 由所述受试者的生物样本检测表1A或表1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平。在一些实施方案中，生物样本为受试者的血源性生物样本。在其它实施方案中，所述血源性生物样本为全血、血清或血浆。在一些实施方案中，所述生物样本为尿液、唾液、肺组织、支气管肺泡灌洗样本或呼出气冷凝液。[0120] 如上文所述，本文所提供的方法包括治疗纤维化肺病。因此，在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表1A或1B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表1A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表1B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表2A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表2B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表4A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表4B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述调节剂为拮抗剂。在其它实施方案中，所述拮抗剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。在一个实施方案中，所述调节剂为激动剂。在一个实施方案中，所述

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激动剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。[0121] 如上文所述，本文所提供的方法可进一步包括向所述受试者施用有效量的另一治疗剂(例如，如上文所述)。在一些另外实施方案中，所述治疗剂为特发性肺纤维化药物。在一些其它的另外实施方案中，所述特发性肺纤维化药物为粘液溶解药物。[0122] 另一方面，提供一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法。所述方法包括(i)检测纤维化肺病患者中表1A或表1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平，(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，其中相对于所述标准对照，表1A或表1B中的纤维化肺病标志物蛋白的被调节的表达水平指示所述纤维化肺病患者处于所述纤维化肺病的进展风险中，以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中。在一些实施方案中，所述确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节包括相对于其它纤维化肺病患者确定所述表达水平是否被提高或被抑制。在实施方案中，所述确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节包括相对于其它纤维化肺病患者中相同纤维化肺病标志物蛋白的表达水平确定所述表达水平是否被提高或被抑制。在实施方案中，所述确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节包括相对于所述患者中不同纤维化肺病标志物蛋白的表达水平确定所述表达水平是否被提高或被抑制。在一些实施方案中，所述纤维化肺病为特发性肺纤维化或家族性间质性肺炎。在其它实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为进行性纤维化肺病标志物蛋白。[0123] 在实施方案中，相对于标准对照，表1A中的纤维化肺病标志物蛋白的增加的表达水平指示增加的所述纤维化肺病的进展风险。在实施方案中，相对于标准对照，表1A中的纤维化肺病标志物蛋白的降低的表达水平指示降低的所述纤维化肺病的进展风险。在实施方案中，相对于标准对照，表1B中的纤维化肺病标志物蛋白的增加的表达水平指示增加的所述纤维化肺病的进展风险。在实施方案中，相对于标准对照，表1B中的纤维化肺病标志物蛋白的降低的表达水平指示降低的所述纤维化肺病的进展风险。[0124] 在一些实施方案中，所述受试者患有进行性纤维化肺病或处于发展进行性纤维化肺病的风险中。在其它实施方案中，所述进行性纤维化肺病为特发性肺纤维化。在其它实施方案中，生物样本为受试者的血源性生物样本。在一些另外实施方案中，所述血源性生物样本为全血、血清或血浆。在一些实施方案中，所述生物样本为尿液、唾液、肺组织、支气管肺泡灌洗样本或呼出气冷凝液。[0125] 另一方面，提供一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法。所述方法包括(i)确定在第一时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第二表达水平；以及(iii)比较表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，其中当表1A中所陈述的蛋白的所述第二表达水平大于表1A中所陈述的蛋白的所述第一水平时；或其中当表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平小于表1B中所陈述的蛋白的所述第一水平时，所述患者处于所述纤维化肺病的进展风险中。处于所述纤维化肺病的进展风险中的所述患者可在步骤(i)中的所述确定之前已经接受针对所述纤维化肺病的治疗。在处于所述纤维化肺病的进展风险中的所述患者在步骤(i)中的所述确定之前已经接受针对所述纤维化肺病的治疗的情况下，所述治

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疗可在步骤(i)中的所述确定之后并且在步骤(ii)中的所述确定之前发生改变。或者，处于所述纤维化肺病的进展风险中的所述患者可在步骤(i)中的所述确定之前尚未接受针对所述纤维化肺病的治疗。在处于所述纤维化肺病的进展风险中的所述患者在步骤(i)中的所述确定之前尚未接受针对所述纤维化肺病的治疗的情况下，所述患者可在步骤(i)中的所述确定之后接受治疗。因此，在一些实施方案中，所述方法包括在步骤(i)中的所述确定之后施用纤维化肺病治疗。在一些实施方案中，所述方法进一步包括基于所述比较确定所述患者中所述纤维化肺病的进展速率。在一些实施方案中，所述方法进一步包括基于所述比较预测所述患者中所述纤维化肺病的进展速率。[0126] 在其它实施方案中，所述确定表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平和表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平包括相对于所述患者中由标准基因表达的蛋白标准化表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平和表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平。在一些另外实施方案中，所述标准基因为本领域中通常已知的所谓的管家基因，如GAPDH或β-肌动蛋白。在实施方案中，所述标准基因未差异表达。在所述标准基因未差异表达的情况下，所述标准基因的表达水平在所述疾病的时程中保持未改变。在一些实施方案中，由所述受试者的第一生物样本检测所述第一表达水平并且由所述受试者的第二生物样本检测所述第二表达水平。在一些实施方案中，所述第一生物样本为第一体液样本并且所述第二生物样本为第二体液样本。[0127] 另一方面，提供一种确定患者中的纤维化肺病活性的方法。所述方法包括(i)检测受试者中表1A或表1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，由此确定所述患者中的纤维化肺病活性；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述患者中的纤维化肺病活性。在实施方案中，表1A中的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平相对于标准对照增加。在实施方案中，表1B中的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平相对于标准对照降低。[0128] 另一方面，提供一种确定患者中的纤维化肺病活性的方法。所述方法包括(i)确定在第一时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第二表达水平；以及(iii)比较表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此确定所述患者中的所述纤维化肺病活性。在一些实施方案中，所述方法包括在步骤(i)中的所述确定之后施用纤维化肺病治疗。在一些实施方案中，所述方法包括确定纤维化肺病活性的变化。[0129] 另一方面，提供一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法。所述方法包括向所述受试者施用有效量的表1A或表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的调节剂，由此治疗所述受试者中的纤维化肺病。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表1A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表2A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表4A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表1B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表2B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。

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在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表4B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在其它实施方案中，所述调节剂为拮抗剂。在一些另外实施方案中，所述拮抗剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。在一些实施方案中，所述调节剂为激动剂。在一些其它的另外实施方案中，所述激动剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。[0130] 一方面，提供一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法。所述方法包括(i)确定受试者是否相对于标准对照表达提高的水平的如表1A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或降低的水平的如表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白；和(ii)当相对于所述标准对照发现提高的表达水平的表1A的所述纤维化肺病标志物蛋白或降低的表达水平的表1B的所述纤维化肺病标志物蛋白时，向所述受试者施用纤维化肺病治疗、表1A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的拮抗剂或表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的激动剂，由此治疗所述受试者。在一些实施方案中，所述纤维化肺病治疗为粘液溶解药物。

[0131] 本文所提供的各方面(包括实施方案)是指本文所提供的表格中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白。在一些方面，一种或多种纤维化肺病标志物蛋白陈述于表1A或表1B中。在实施方案中，表1A或表1B中所陈述的所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白为表2A或表2B中所陈述的蛋白。在实施方案中，表1A或表1B中所陈述的所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白为表4A或表4B中所陈述的蛋白。在一些实施方案中，所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白陈述于表2A中。在一些实施方案中，所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白陈述于表2B中。在一些实施方案中，所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白陈述于表4A中。在一些实施方案中，所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白陈述于表4B中。

[0132] 在一些实施方案中，所述受试者患有进行性纤维化肺病或处于发展进行性纤维化肺病的风险中。在其它实施方案中，所述进行性纤维化肺病为特发性肺纤维化。在实施方案中，所述进行性纤维化肺病为特发性肺纤维化的进行性形式。在其它实施方案中，生物样本为受试者的血源性生物样本。在一些另外实施方案中，所述血源性生物样本为全血、血清或血浆。在一些实施方案中，所述生物样本为尿液、唾液、肺组织、支气管肺泡灌洗样本或呼出气冷凝液。

[0133] 在一些实施方案中，确定表3A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在其它实施方案中，确定表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，发展进行性纤维化肺病的风险相对于标准对照增加。在实施方案中，发展进行性纤维化肺病的风险相对于标准对照降低。

[0134] 在纤维化肺病患者中表3A或表3B中所陈述的所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平可增加或降低。在一些实施方案中，表3A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的表达水平相对于标准对照提高。在其它实施方案中，表3B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的表达水平相对于标准对照降低。[0135] 在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表3A或3B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表3A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表3B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。因此，所述方法包括向所述受试者施用有效量的另一治疗剂。在一些实施方

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案中，所述治疗剂为特发性肺纤维化药物。在其它实施方案中，所述特发性肺纤维化药物为粘液溶解药物。

[0136] 另一方面，提供一种确定患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者中表3A或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平的方法。所述方法包括(i)从所述受试者获得生物样本和(ii)确定所述生物样本中表3A或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。[0137] 在一些实施方案中，所述方法包括选择患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者。在其它实施方案中，所述纤维化肺病为特发性肺纤维化或家族性间质性肺炎。在一些实施方案中，所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白为进行性纤维化肺病标志物蛋白。在其它实施方案中，所述受试者患有进行性纤维化肺病或处于发展进行性纤维化肺病的风险中。在一些实施方案中，所述进行性纤维化肺病为特发性肺纤维化。在实施方案中，所述进行性纤维化肺病为特发性肺纤维化的进行性形式。

[0138] 由所述受试者的生物样本检测表3A或表3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平。在一些实施方案中，生物样本为受试者的血源性生物样本。在其它实施方案中，所述血源性生物样本为全血、血清或血浆。在一些实施方案中，所述生物样本为尿液、唾液、肺组织、支气管肺泡灌洗样本或呼出气冷凝液。[0139] 如上文所述，本文所提供的方法包括治疗纤维化肺病。因此，在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表3A或3B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表3A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表3B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0140] 如上文所述，本文所提供的方法可进一步包括向所述受试者施用有效量的另一治疗剂。在一些另外实施方案中，所述治疗剂为特发性肺纤维化药物。在一些其它的另外实施方案中，所述特发性肺纤维化药物为粘液溶解药物。[0141] 另一方面，提供一种确定受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的方法。所述方法包括(i)检测受试者中表3A或表3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平，(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照增加或降低，其中相对于所述标准对照，表3A中的纤维化肺病标志物蛋白的提高的表达水平或表3B中的纤维化肺病标志物蛋白的降低的表达水平指示所述受试者患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中，以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中。[0142] 在其它实施方案中，所述确定表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平和表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平包括相对于所述患者中由标准基因表达的蛋白标准化表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平和表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平。在一些另外实施方案中，所述标准基因为本领域中通常已知的所谓的管家基因，如GAPDH或β-肌动蛋白。在实施方案中，所述标准基因未差异表达。在所述标准基因未差异表达的情况下，所述标准基因的表达水平在所述疾病的时程中保持未改变。在一些实施方案中，由所述受试者的第一生物样本检测所述第一表达水平并且由所述受试者的第二生物样本检测所述第二表达水平。在一些实施方案中，所述第一生物样

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本为第一体液样本并且所述第二生物样本为第二体液样本。[0143] 另一方面，提供一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法。所述方法包括(i)检测纤维化肺病患者中表3A或3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平，(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，其中相对于所述标准对照，表3A或3B中的纤维化肺病标志物蛋白的被调节的表达水平指示所述纤维化肺病患者处于所述纤维化肺病的进展风险中，以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中。在一些实施方案中，所述确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节包括相对于其它纤维化肺病患者确定所述表达水平是否被提高或被抑制。在实施方案中，所述确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节包括相对于其它纤维化肺病患者中相同纤维化肺病标志物蛋白的表达水平确定所述表达水平是否被提高或被抑制。在实施方案中，所述确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节包括相对于所述患者中不同纤维化肺病标志物蛋白的表达水平确定所述表达水平是否被提高或被抑制。在一些实施方案中，所述纤维化肺病为特发性肺纤维化或家族性间质性肺炎。在其它实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为进行性纤维化肺病标志物蛋白。[0144] 在实施方案中，相对于标准对照，表3A中的纤维化肺病标志物蛋白的增加的表达水平指示增加的所述纤维化肺病的进展风险。在实施方案中，相对于标准对照，表3A中的纤维化肺病标志物蛋白的降低的表达水平指示降低的所述纤维化肺病的进展风险。在实施方案中，相对于标准对照，表3B中的纤维化肺病标志物蛋白的增加的表达水平指示增加的所述纤维化肺病的进展风险。在实施方案中，相对于标准对照，表3B中的纤维化肺病标志物蛋白的降低的表达水平指示降低的所述纤维化肺病的进展风险。[0145] 在一些实施方案中，所述受试者患有进行性纤维化肺病或处于发展进行性纤维化肺病的风险中。在其它实施方案中，所述进行性纤维化肺病为特发性肺纤维化。在实施方案中，所述进行性纤维化肺病为特发性肺纤维化的进行性形式。在其它实施方案中，生物样本为受试者的血源性生物样本。在一些另外实施方案中，所述血源性生物样本为全血、血清或血浆。在一些实施方案中，所述生物样本为尿液、唾液、肺组织、支气管肺泡灌洗样本或呼出气冷凝液。

[0146] 一方面，提供一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法。所述方法包括(i)确定在第一时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第一表达水平，(ii)确定在第二时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第二表达水平，(iii)比较表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，其中当表3A中所陈述的蛋白的所述第二表达水平大于表3A中所陈述的蛋白的所述第一水平时，或其中当表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平小于表3B中所陈述的蛋白的所述第一水平时，所述患者处于所述纤维化肺病的进展风险中。处于所述纤维化肺病的进展风险中的所述患者可在步骤(i)中的所述确定之前已经接受针对所述纤维化肺病的治疗。在处于所述纤维化肺病的进展风险中的所述患者在步骤(i)中的所述确定之前已经接受针对所述纤维化肺病的治疗的情况下，所述治疗可在步骤(i)中的所述确定之后并且在步骤(ii)中的所述确定之前发生改变。或者，处于所述纤维化肺病的进展风险中的所述患者可在步骤(i)中的所述确定之前尚未接受针对所述

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纤维化肺病的治疗。在处于所述纤维化肺病的进展风险中的所述患者在步骤(i)中的所述确定之前尚未接受针对所述纤维化肺病的治疗的情况下，所述患者可在步骤(i)中的所述确定之后接受治疗。因此，在一些实施方案中，所述方法包括在步骤(i)中的所述确定之后施用纤维化肺病治疗。在一些实施方案中，所述方法进一步包括基于所述比较确定所述患者中所述纤维化肺病的进展速率。[0147] 在其它实施方案中，所述确定表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平和表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平包括相对于所述患者中由标准基因表达的蛋白标准化表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平和表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平。在一些另外实施方案中，所述标准基因为本领域中通常已知的所谓的管家基因，如GAPDH或β-肌动蛋白。在实施方案中，所述标准基因未差异表达。在所述标准基因未差异表达的情况下，所述标准基因的表达水平在所述疾病的时程中保持未改变。在一些实施方案中，由所述受试者的第一生物样本检测所述第一表达水平并且由所述受试者的第二生物样本检测所述第二表达水平。在一些实施方案中，所述第一生物样本为第一体液样本并且所述第二生物样本为第二体液样本。[0148] 另一方面，提供一种确定患者中的纤维化肺病活性的方法。所述方法包括(i)检测受试者中表3A或表3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，由此确定所述患者中的纤维化肺病活性；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述患者中的纤维化肺病活性。在实施方案中，表3A中的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平相对于标准对照增加。在实施方案中，表3B中的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平相对于标准对照降低。[0149] 另一方面，提供一种确定患者中的纤维化肺病活性的方法。所述方法包括(i)确定在第一时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第一表达水平，(ii)确定在第二时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第二表达水平，(iii)比较表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此确定所述患者中的所述纤维化肺病活性。在实施方案中，所述方法包括确定纤维化肺病活性的变化。[0150] 另一方面，提供一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法。所述方法包括向所述受试者施用有效量的表3A或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的调节剂，由此治疗所述受试者中的纤维化肺病。[0151] 另一方面，提供一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法。所述方法包括(i)确定受试者是否相对于标准对照表达提高的水平的如表3A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或降低的水平的如表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白，和(ii)当相对于所述标准对照发现提高的表达水平的表3A的所述纤维化肺病标志物蛋白或降低的表达水平的表3B的所述纤维化肺病标志物蛋白时，向所述受试者施用纤维化肺病治疗、表3A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的拮抗剂或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的激动剂，由此治疗所述受试者。在一些实施方案中，所述确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节包括相对于其它纤维化肺病患者确定所述表达水平是否被提高或被抑制。因此，如本文所提到的标准对照可包括或可为从肺病患者的群体收集的平均值。在其它实施方案中，标准对照为从正常患者的群体收集的平均值。

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III.试剂盒和组合物

[0153] 本发明提供用于检测受试者中的纤维化肺病标志物蛋白或其片段的试剂盒。所述试剂盒可用于个人使用或提供给医务人员。所述试剂盒可为用于诊断或预后纤维化肺病或用于监测疾病进展或治疗效力的试剂盒。[01] 一方面，提供一种试剂盒。所述试剂盒包括能够结合于来自患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的人受试者的生物样本(例如，全血、血清或血浆)内的物质的标志物蛋白结合剂(例如适体，任选地被标记)，其中所述物质为本文中所提供的表格(例如，表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B)中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或其片段；和能够指示所述标志物蛋白结合剂与所述物质的结合的检测试剂或检测装置。所述试剂盒可进一步包括测定容器(管)、缓冲液或进行检测测定所必需的酶。在实施方案中，所述试剂盒进一步包括用于从受试者收集样本的样本收集器件。在实施方案中，所述人受试者患有纤维化肺病。

[0155] 另一方面，提供一种试剂盒。所述试剂盒包括能够结合于来自患有纤维化肺病的人受试者的生物样本内的物质的标志物蛋白结合剂，其中所述物质为本文中所提供的表格(例如，表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B)中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或其片段；和能够指示所述标志物蛋白结合剂与所述物质的结合的检测试剂或检测装置。[0156] 在一些实施方案中，所述试剂盒包括用于检查超过一种纤维化肺病标志物蛋白或其片段的组分。例如，所述试剂盒可包括超过一种能够结合于表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白或其片段的标志物蛋白结合剂。在实施方案中，所述试剂盒包括多种标志物蛋白结合剂。在所述试剂盒包括多种标志物蛋白结合剂的情况下，检测到多种纤维化肺病标志物蛋白或其片段(例如，如表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B中所陈述)。

[0157] 所述试剂盒一般将包括至少一个小瓶、试管、烧瓶、瓶、注射器或其它容器构件，测试剂可合适地在其中反应或等分。试剂盒还可包括用于比较结果的组分，如合适的对照样本，例如阳性和/或阴性对照。所述试剂盒还可包括用于从受试者收集和/或容纳样本的收集器件。所述收集器件可包括无菌拭子或针(用于收集血液)，和/或无菌管(例如，用于容纳所述拭子或体液样本)。[0158] 另一方面，提供一种体外复合物。所述复合物包括结合于本文中所提供的表格(例如，表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B)中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或其片段的标志物蛋白结合剂，其中所述纤维化肺病标志物蛋白从患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的人受试者提取。在实施方案中，所述受试者患有纤维化肺病。[0159] 另一方面，提供一种体外复合物。所述复合物包括结合于本文中所提供的表格(例如，表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B)中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或其片段的标志物蛋白结合剂，其中所述纤维化肺病标志物蛋白从患有纤维化肺病的人受试者提取。[0160] IV.检测方法

[0161] 本文所提供的方法包括确定(检测)纤维化肺病标志物蛋白或其片段的表达水平的步骤。用于检测和鉴定蛋白和其与其它蛋白或核酸分子的相互作用的方法涉及在本领域的技能内的常规分子生物学、微生物学以及重组DNA技术。所述技术在文献中得到充分解释(参见例如，Sambrook，Fritsch以及Maniatis，Molecular Cloning：A Laboratory

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Manual，第2版19，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.；Animal Cell Culture，R.I.Freshney编，1986)。[0162] 如本文所提供的“确定蛋白的表达水平”或“确定蛋白的表达的水平”包括本领域中众所周知的方法和技术。例如，用于表达谱的捕捉阵列可用于确定蛋白的表达水平。捕捉阵列使用高亲和力捕捉试剂，如常规抗体、单一结构域、工程改造的骨架、肽或核酸适体，以依高通量方式结合并且检测特异性靶标配体。抗体阵列具有特异性和可接受的背景的所需特性，并且一些抗体阵列为市面上有售的(BD Biosciences，San Jose，CA；Clontech，Mountain View，CA；BioRad；Sigma，St.Louis，MO)。用于捕捉阵列的抗体通过常规免疫化(多克隆血清和杂交瘤)制得，或在从噬菌体或核糖体展示文库(Cambridge Antibody Technology，Cambridge，UK；Biolnvent，Lund，Sweden；Affitech，Walnut Creek，CA；Biosite，San Diego，CA)选择后呈通常在大肠杆菌中表达的重组片段形式制得。除常规抗体以外，来自骆驼或工程改造的人等同物(Domantis，Waltham，MA)的Fab和scFv片段、单一V结构域任选地适用于测定。

[0163] 术语骨架是指蛋白的配体结合结构域，所述结构域被工程改造成具有特异性和亲和力的抗体样特性的能够结合不同的靶标分子的多重变体。所述变体以基因文库形式产生并且通过噬菌体、细菌或核糖体展示针对个别靶标加以选择。所述配体结合骨架或构架包括基于金黄色葡萄球菌蛋白A的

(Affibody，Bromma，Sweden)、基于纤连

蛋白的Trinectin(Phylos，Lexington，MA)以及基于载脂蛋白结构的Anticalin(Pieris Proteolab，Freising-Weihenstephan，Germany)。这些骨架以类似于抗体的方式用于捕捉阵列上并且具有坚固和制造简易优势。[01] 非蛋白捕捉分子，尤其以高特异性和亲和力结合蛋白配体的核酸适体也用于测定(SomaLogic，Boulder，CO)。适体通过SelexTM程序(SomaLogic，Boulder，CO)从寡核苷酸的文库进行选择并且其与蛋白的相互作用通过共价连接、通过并入溴化脱氧尿苷和UV激活的交联(光适体)而增强。光交联于配体会由于特定空间需求而降低适体的交叉反应性。适体具有通过自动化寡核苷酸合成制造简易和DNA稳定性和坚固性的优势；在光适体阵列上，通用荧光蛋白染色用于检测结合。

[0165] 结合于抗体阵列的蛋白分析物例如经由二抗直接地或间接地进行检测。直接标记用于比较具有不同颜色的不同样本。在可获得针对同一蛋白配体的抗体对的情况下，夹心免疫测定提供高特异性和灵敏性并且因此为针对如细胞因子的低丰度蛋白所选的方法；其也提供蛋白修饰的检测的可能性。无标记检测方法避免了配体的改变，所述方法包括质谱法、表面等离子体共振以及原子力显微术。任何方法均需要最佳的灵敏性和特异性，具有低背景以生成高信噪比。由于分析物浓度覆盖广泛范围，灵敏性必须适当地加以调整。样本的连续稀释或使用不同亲和力的抗体为这一问题的解决方法。所关注的蛋白通常为体液和提取物中低浓度的那些蛋白，从而需要在pg范围或更低范围内的检测，如细胞因子或在细胞中的低表达产物。

[0166] 捕捉分子的阵列的替代物为通过分子印迹技术制造的物质，其中肽(例如，来自蛋白的C端区)用作模板以在可聚合基质中产生结构上互补的序列特异性空腔；所述空腔可接着特异性捕捉具有适当一级氨基酸序列的蛋白(使其变性)(ProteinPrintTM，Aspira Biosystems，Burlingame，CA)。

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适用于诊断学和表达谱的另一种方法为阵列(Ciphergen，

Fremont，CA)，其中固相色谱表面结合来自如血浆或肿瘤提取物的混合物的具有类似的电荷或疏水性特征的蛋白，并且SELDI-TOF质谱法用于检测保留的蛋白。

[0168] 大规模功能芯片已经通过固定大量经过纯化的蛋白来构建并且用于测定多种生物化学功能，如蛋白与其它蛋白的相互作用、药物-靶标相互作用、酶-底物等。一般来说，其需要克隆至大肠杆菌、酵母等中的表达文库，所表达的蛋白接着例如经由His标签从其中纯化并且固定。无细胞蛋白转录/翻译为用于合成不在细菌或其它体内系统中良好表达的蛋白的可行替代方法。[0169] 在实施方案中，确定(检测)如本文所提供的纤维化肺病标志物蛋白或其片段的表达水平包括使纤维化肺病标志物蛋白与标志物蛋白结合剂接触。如本文所提供的“标志物蛋白结合剂”是指能够结合纤维化肺病标志物蛋白的物质。所述标志物蛋白结合剂可为核酸或蛋白。在实施方案中，所述标志物蛋白结合剂为适体。在实施方案中，所述标志物蛋白结合剂为肽。在实施方案中，所述标志物蛋白结合剂为小分子。在实施方案中，所述标志物蛋白结合剂为抗体。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白或其片段与生物样本(例如，全血、血清或血浆)中的标志物蛋白结合剂接触。在实施方案中，所述标志物蛋白结合剂包括可检测部分。在实施方案中，所述可检测部分为荧光部分。在实施方案中，所述标志物蛋白结合剂包括捕捉部分。“捕捉部分”是指蛋白或核酸，其通过连接子或化学键共价连接或非共价连接于所述标志物蛋白结合剂并且能够与捕捉剂相互作用。适用于本文所提供的方法的捕捉部分的实例为生物素。在实施方案中，所述捕捉部分为生物素。在实施方案中，所述捕捉部分为可裂解捕捉部分。在实施方案中，所述捕捉部分为光可裂解生物素。[0170] 如本文所提供的“捕捉剂”是指能够结合捕捉部分的试剂。所述捕捉部分与所述捕捉剂之间的相互作用可为高亲和力相互作用，其中所述捕捉部分和所述捕捉剂彼此结合(例如，生物素、链霉亲和素)。适用于本文所提供的方法的捕捉剂的实例为链霉亲和素涂布的珠粒。在实施方案中，所述捕捉剂为链霉亲和素涂布的珠粒。不受，本领域中已知的任何合适的亲和力结合对均可用作本文所提供的方法中的捕捉部分和捕捉剂。例如，所述捕捉部分可为抗体并且所述捕捉剂可为抗原涂布的珠粒。在实施方案中，所述捕捉部分为生物素并且所述捕捉剂为链霉亲和素涂布的珠粒。[0171] 所述标志物蛋白结合剂可通过离子、范德华力、静电或氢键非共价结合于所述纤维化肺病标志物蛋白。在所述标志物蛋白结合剂结合于所述纤维化肺病标志物蛋白后，形成疾病标志物-蛋白结合剂复合物。本文所提供的方法(包括其实施方案)包括检测所述疾病标志物-蛋白结合剂复合物，由此确定生物样本中纤维化肺病标志物蛋白或其片段的表达水平。因此，在实施方案中，所述确定包括(a)使纤维化肺病标志物蛋白与所述生物样本中的标志物蛋白结合剂接触，由此形成疾病标志物蛋白-结合剂复合物；和(b)检测所述疾病标志物蛋白-结合剂复合物。所述疾病标志物蛋白-结合剂复合物可通过使所述疾病标志物蛋白-结合剂复合物与如上文所述的捕捉剂(例如，链霉亲和素涂布的珠粒)接触而与样本和其中所含的未结合组分分离。因此，在实施方案中，所述检测包括使所述疾病标志物蛋白-结合剂复合物与捕捉剂接触，由此形成被捕捉的疾病标志物蛋白-结合剂复合物。所述被捕捉的疾病标志物蛋白-结合剂复合物可进行洗涤以去除任何未结合的组分。[0172] 对于本文所提供的方法，所述纤维化肺病标志物蛋白或其片段可与标记部分接

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触。如本文所提供的“标记部分”为能够非共价结合于所述纤维化肺病标志物蛋白或其片段的组合物。在实施方案中，所述标记部分为生物素。在结合于所述纤维化肺病标志物蛋白或其片段后，所述标记部分可通过与标记剂(例如，链霉亲和素)的高亲和力相互作用而结合。在实施方案中，在形成被捕捉的疾病标志物蛋白-结合剂复合物之后，所述纤维化肺病标志物蛋白或其片段与标记部分接触。在实施方案中，在形成被捕捉的疾病标志物蛋白-结合剂复合物之前，所述纤维化肺病标志物蛋白或其片段与标记部分接触。在实施方案中，与形成被捕捉的疾病标志物蛋白-结合剂复合物同时，所述纤维化肺病标志物蛋白或其片段与标记部分接触。在实施方案中，所述检测进一步包括(1)使所述被捕捉的疾病标志物蛋白-结合剂复合物与标记部分接触；由此形成标记的疾病标志物蛋白-结合剂复合物；和(2)分离所述标记的疾病标志物蛋白-结合剂复合物与所述生物样本。[0173] 一旦所述标记的疾病标志物蛋白-结合剂复合物与所述生物样本分离，就逆转(例如，通过裂解光可裂解生物素)捕捉部分(例如，光可裂解生物素)与捕捉剂(例如，链霉亲和素涂布的珠粒)之间的相互作用并且形成裂解的疾病标志物蛋白-结合剂复合物。所述裂解的疾病标志物蛋白-结合剂复合物包括结合于标志物蛋白结合剂和标记部分的纤维化肺病标志物蛋白或其片段。因此，在实施方案中，所述检测进一步包括在步骤(2)的所述分离之后，使所述捕捉结合剂与所述标记的疾病标志物蛋白-结合剂复合物分离，由此形成裂解的疾病标志物蛋白-结合剂复合物。

[0174] 所述裂解的疾病标志物蛋白-结合剂复合物可与标记剂(例如，链霉亲和素涂布的珠粒)接触并且结合于所述纤维化肺病标志物蛋白或其片段的标记部分(例如，生物素)可与所述标记剂形成高亲和力相互作用。所述裂解的疾病标志物蛋白-结合剂复合物可由标记剂(例如，链霉亲和素涂布的珠粒)捕捉并且所述标志物蛋白结合剂可随后与所述裂解的疾病标志物蛋白-结合剂复合物分离(例如，通过亲和力色谱洗脱)。一旦所述标志物蛋白结合剂(例如，适体)从所述裂解的疾病标志物蛋白-结合剂复合物释放(分离)，就可使用本领域中已知的标准技术来定量所述结合剂以定量标记的核酸分子(例如，杂交至定制的DNA微阵列)。因此，在实施方案中，所述检测进一步包括(3)分离所述标志物蛋白结合剂与所述裂解的疾病标志物蛋白-结合剂复合物；由此形成释放的标志物蛋白结合剂；以及(4)确定释放的标志物蛋白结合剂的量。[0175] V.标志物蛋白

[0176] 如本文所提供(例如，表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B中所陈述)的纤维化肺病标志物蛋白可适用于本文所述的所有方法、试剂盒以及组合物。对于本文所述的方法、试剂盒以及组合物，可确定(检测)一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)至少一种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)多种(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种)纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在确定(检测)多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平的情况下，确定(检测)本文所提供的纤维化肺病标志物蛋白中的任一者的组合的表达水平。[0177] 例如，可在本文所提供的方法、试剂盒或组合物中确定(检测)表4A和/或表4B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的组合的表达水平。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为a2-巨球蛋白、PUR8、iC3b、C4b、CAPG、PARC、组织蛋白酶H、盘状结构域受体2(Discoidin domain receptor 2)、sICAM-5、LKHA4、MMP-7、MMP-9、NXPH1、OLR1、PTK6或钙

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粒蛋白B。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为a2-巨球蛋白、PUR8、iC3b、C4b、CAPG、PARC、组织蛋白酶H、盘状结构域受体2、sICAM-5、LKHA4、MMP-7、MMP-9、NXPH1、OLR1、PTK6以及钙粒蛋白B。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为a2-巨球蛋白。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为PUR8。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为iC3b。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为C4b。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为CAPG。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为PARC。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为组织蛋白酶H。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为盘状结构域受体2。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为sICAM-5。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为LKHA4。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为MMP-7。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为MMP-9。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为NXPH1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为OLR1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为PTK6。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为钙粒蛋白B。在实施方案中，确定a2-巨球蛋白、PUR8、iC3b、C4b、CAPG、PARC、组织蛋白酶H、盘状结构域受体2、sICAM-5、LKHA4、MMP-7、MMP-9、NXPH1、OLR1、PTK6或钙粒蛋白B的表达水平。在实施方案中，确定a2-巨球蛋白、PUR8、iC3b、C4b、CAPG、PARC、组织蛋白酶H、盘状结构域受体2、sICAM-5、LKHA4、MMP-7、MMP-9、NXPH1、OLR1、PTK6以及钙粒蛋白B的表达水平。

[0178] 在实施方案中，确定(检测)a2-巨球蛋白和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)PUR8和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)iC3b和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)C4b和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)CAPG和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)PARC和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)组织蛋白酶H和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)盘状结构域受体2和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)sICAM-5和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)LKHA4和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)MMP-7和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)MMP-9和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)NXPH1和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)OLR1和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)PTK6和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一

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种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)钙粒蛋白B和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。

[0179] 在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为AMPK a2b2g1、CAMK2A、CAMK2B、CAMK2D、COMMD7、FER、FYN、整合素a1b1、LYNB、METAP1、MMP-3、PDPK1、磷酸甘油酸酯激酶1、SHC1或SRCN1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为AMPK a2b2g1、CAMK2A、CAMK2B、CAMK2D、COMMD7、FER、FYN、整合素a1b1、LYNB、METAP1、MMP-3、PDPK1、磷酸甘油酸酯激酶1、SHC1以及SRCN1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为AMPK a2b2g1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为CAMK2A。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为CAMK2B。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为CAMK2D。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为COMMD7。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为FER。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为FYN。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为整合素a1b1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为LYNB。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为METAP1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为MMP-3。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为PDPK1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为磷酸甘油酸酯激酶1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为SHC1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为SRCN1。在实施方案中，确定AMPK a2b2g1、CAMK2A、CAMK2B、CAMK2D、COMMD7、FER、FYN、整合素a1b1、LYNB、METAP1、MMP-3、PDPK1、磷酸甘油酸酯激酶1、SHC1或SRCN1的表达水平。在实施方案中，确定AMPK a2b2g1、CAMK2A、CAMK2B、CAMK2D、COMMD7、FER、FYN、整合素a1b1、LYNB、METAP1、MMP-3、PDPK1、磷酸甘油酸酯激酶1、SHC1以及SRCN1的表达水平。[0180] 在实施方案中，确定(检测)AMPK a2b2g1和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)CAMK2A和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)CAMK2B和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)CAMK2D和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)COMMD7和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)FER和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)FYN和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)整合素a1b1和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)LYNB和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)METAP1和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)MMP-3和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)PDPK1和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水

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平。在实施方案中，确定(检测)磷酸甘油酸酯激酶1和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)SHC1和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)SRCN1和如本文所提供(例如，表4A或4B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。[0181] 如本文所提供，所述方法、试剂盒以及组合物可包括确定(检测)表3A或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。因此，在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为TIMP-1、MMP-7、PTN、激活素A、HGF、中期因子(Midkine)、VEGF121、PDE3A、SBDS、Dkk-4、sICAM-5、SREC-I、ERK-1、DKK1、a2-巨球蛋白、NAGK、UFC1或SGTA。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为TIMP-1、MMP-7、PTN、激活素A、HGF、中期因子、VEGF121、PDE3A、SBDS、Dkk-4、sICAM-5、SREC-I、ERK-1、DKK1、a2-巨球蛋白、NAGK、UFC1以及SGTA。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为TIMP-1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为MMP-7。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为PTN。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为激活素A。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为HGF。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为中期因子。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为VEGF121。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为PDE3A。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为SBDS。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为Dkk-4。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为sICAM-5。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为SREC-I。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为ERK-1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为DKK1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为a2-巨球蛋白。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为NAGK。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为UFC1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为SGTA。在实施方案中，确定TIMP-1、MMP-7、PTN、激活素A、HGF、中期因子、VEGF121、PDE3A、SBDS、Dkk-4、sICAM-5、SREC-I、ERK-1、DKK1、a2-巨球蛋白、NAGK、UFC1或SGTA的表达水平。在实施方案中，确定TIMP-1、MMP-7、PTN、激活素A、HGF、中期因子、VEGF121、PDE3A、SBDS、Dkk-4、sICAM-5、SREC-I、ERK-1、DKK1、a2-巨球蛋白、NAGK、UFC1以及SGTA的表达水平。[0182] 在实施方案中，确定(检测)CCL18和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)YKL40和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)TIMP-1和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)MMP-7和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)PTN和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)激活素A和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)HGF和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)中期因子和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)VEGF121和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种

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或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)PDE3A和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)SBDS和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)Dkk-4和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)sICAM-5和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)SREC-I和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)ERK-1和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)DKK1和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)a2-巨球蛋白和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)NAGK和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)UFC1和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)SGTA和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。[0183] 在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为PGRP-S、sFRP-3、P-钙粘蛋白、SSRP1、a2-HS-糖蛋白、Persephin、ABL2、SCF sR、EMR2、MSP、Marapsin、NXPH1、ZAP70、CHL1、Rb、CAD15、CK-MB、IL-1 sR9、淋巴毒素a2/b1、PH、生存素、IL-6 sRa、CLC7A、17-β-HSD 1或NCAM-120。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为PGRP-S、sFRP-3、P-钙粘蛋白、SSRP1、a2-HS-糖蛋白、Persephin、ABL2、SCF sR、EMR2、MSP、Marapsin、NXPH1、ZAP70、CHL1、Rb、CAD15、CK-MB、IL-1 sR9、淋巴毒素a2/b1、PH、生存素、IL-6 sRa、CLC7A、17-β-HSD 1以及NCAM-120。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为PGRP-S。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为sFRP-3。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为P-钙粘蛋白。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为SSRP1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为a2-HS-糖蛋白。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为Persephin。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为ABL2。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为SCF sR。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为EMR2。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为MSP。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为Marapsin。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为NXPH。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为ZAP70。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为CHL1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为Rb。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为CAD15。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为CK-MB。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为IL-1 sR9。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为淋巴毒素a2/b1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为PH。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为生存素。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为IL-6 sRa。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为CLC7A。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为17-β-HSD 1。在实施方案中，所述纤维化肺病标志物蛋白为NCAM-120。在实施方案中，确定PGRP-S、sFRP-3、

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P-钙粘蛋白、SSRP1、a2-HS-糖蛋白、Persephin、ABL2、SCF sR、EMR2、MSP、Marapsin、NXPH1、ZAP70、CHL1、Rb、CAD15、CK-MB、IL-1 sR9、淋巴毒素a2/b1、PH、生存素、IL-6 sRa、CLC7A、17-β-HSD 1或NCAM-120的表达水平。在实施方案中，确定PGRP-S、sFRP-3、P-钙粘蛋白、SSRP1、a2-HS-糖蛋白、Persephin、ABL2、SCF sR、EMR2、MSP、Marapsin、NXPH1、ZAP70、CHL1、Rb、CAD15、CK-MB、IL-1 sR9、淋巴毒素a2/b1、PH、生存素、IL-6 sRa、CLC7A、17-β-HSD 1以及NCAM-120的表达水平。[0184] 在实施方案中，确定(检测)(检测)PGRP-S和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)sFRP-3和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)P-钙粘蛋白和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)SSRP1和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)a2-HS-糖蛋白和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)Persephin和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)ABL2和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)SCF sR和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)EMR2和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)MSP和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)Marapsin和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)NXPH1和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)ZAP70和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)CHL1和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)Rb和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)CAD15和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)CK-MB和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)IL-1 sR9和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)淋巴毒素a2/b1和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)PH和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)生存素和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)IL-6 sRa和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。

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在实施方案中，确定(检测)CLC7A和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)17-β-HSD 1和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。在实施方案中，确定(检测)NCAM-120和如本文所提供(例如，表3A或3B中所陈述)的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。[0185] 对于本文所提供的方法、试剂盒或组合物，表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A和/或表4B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平可与纤维化肺病相关的已知标志物的表达水平组合确定(检测)。在实施方案中，表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或表4B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平与MMP7、PARC/CCL18、YKL-40(几丁质酶样3)、MMP3、SP-D、KL-6/Muc1或骨桥蛋白(OPN)的表达水平组合确定。在实施方案中，表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或表4B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平与MMP7、PARC/CCL18、YKL-40(几丁质酶样3)、MMP3、SP-D、KL-6/Muc1以及骨桥蛋白(OPN)的表达水平组合确定。在实施方案中，表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或表4B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平与MMP1、SP-A、S100a12(enrage)、Periostin、ICAM1、VCAM、IL8、VEGF、CD28、Hsp47、IL6、LDH、PAI-1、蛋白C、血栓调节蛋白、血管假性血友病因子(vWF)、MMP8、IL2Rα、IL2Rγ、TGFB1、TGFb2、TGFb3或TNFα的表达水平组合确定。在实施方案中，表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或表4B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平与MMP1、SP-A、S100a12(enrage)、Periostin、ICAM1、VCAM、IL8、VEGF、CD28、Hsp47、IL6、LDH、PAI-1、蛋白C、血栓调节蛋白、血管假性血友病因子(von Willebrand Factor)(vWF)、MMP8、IL2Rα、IL2Rγ、TGFB1、TGFb2、TGFb3以及TNFα的表达水平组合确定。在实施方案中，表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或表4B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平与BNP、白蛋白、COMP、CCL11、CCL13、CCL17、血清淀粉样蛋白A或CXCL13的表达水平组合确定。在实施方案中，表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或表4B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平与BNP、白蛋白、COMP、CCL11、CCL13、CCL17、血清淀粉样蛋白A以及CXCL13的表达水平组合确定。[0186] 本发明的以下论述是用于说明和描述的目的，并且不意图将本发明限于本文所公开的一种或多种形式。尽管本发明的描述已经包括一个或多个实施方案以及某些变化和修改的描述，但在理解本公开之后，其它变化和修改也在本发明的范围内，例如，如可在本领域技术人员的技能和知识内。本文所引用的所有公布、专利、专利申请、Genbank号、UniProt号以及网站以全文引用的方式并入本文用于所有目的。[0187] VI.特定实施方案[0188] 样本和样本选择

[01] 血浆样本获自IPF患者。针对具有健康状况和关于药物使用的信息的概述的人口统计上匹配的健康对照受试者的血浆样本由的收集方案获得。所有样本均在适当书面知情同意书下获得。回顾病史以提供IPF和对照组的最佳可能匹配。这从健康对照组排除了显著肺病，和IPF群组中在IPF的治疗中泼尼松龙或药品核准标示外使用的其它药物(除了质子泵抑制剂)的近期使用。

对IPF患者样本进行选择以包括所有死亡的患者。另外，对IPF患者样本进行选

择以包括经历了广泛范围的后续FVC变化的患者。男性和女性IPF患者的比率(2.5∶1)

[0190]

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类似于IPF群体中的所述比率。针对各组的平衡设计选择对照样本。选择正常的健康对照受试者以在人口统计上与同临床试验群体(年龄/性别)一致的IPF患者样本一致。将正常的健康对照样本收集至相当的收集小瓶中(即，具有匹配的防腐剂)。IPF和对照样本均在多个位点处收集。

[0191] 表I.针对IPF患者和健康对照的概述人口统计学显示如下。

[0192]

根据IPF患者和健康对照的血浆，使用宽广的基于适体的蛋白质组学平台

(SomaLogic，Colorado，US)对1129种蛋白进行绘谱。简单地说，所述技术在多重测定中使用含有化学修饰的核苷酸的DNA适体作为高度特异性蛋白结合试剂，所述测定将各靶向的蛋白的量转化成所述适体的相应定量(图1)。蛋白的量接着在微阵列平台上检测并且记录为相对荧光单位(RFU)。关于140位IPF患者中的130位和70位对照中的69位获得满足质量控制标准的数据。

[0193]

根据IPF患者和对照的血浆，在来自多家公司(R&D Systems Inc.，Minneapolis，

MN；Abcam Inc.，Cambridge，UK)的市面上有售的夹心免疫测定(ELISA)中对蛋白进行绘谱。简单地说，所述测定涉及使所目标蛋白结合于特异性抗体上的捕捉基质和使用酶偶联二抗(通常为辣根过氧化物酶)进行检测。所述HRP与显色底物反应以产生比色读数，所述读数由酶标仪微板读取器读取并且表述为OD。使用标准曲线来将这一OD转化为蛋白的确定浓度。满足质量控制标准的数据在患者群组#1中的191-213位至患者群组#2中的466-613位患者范围内。使用中位数和Rpart分析产生生存期和无进展生存期(PFS)的Kaplan Meier曲线。[0195] 统计学分析：相对蛋白浓度(以相对荧光单位量度；RFU)针对杂交对照和在所有组中标准化(校准)的中位数标准化。标准化的蛋白浓度针对较佳保真度由统计模型中的

[0194]

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高斯假设进行对数转化。基于单变量测试(每种蛋白)评估差异蛋白调节。差异表达的蛋白通过ANOVA进行鉴定，其中针对多项比较进行校正(FDR＜0.01并且倍数变化≥1.2x)。这导致鉴定262种差异表达的蛋白，其中174种在IPF中相对于健康对照上调(表1A)并且88种下调(表1B)。这种分析证实在IPF中差异表达的数种先前已知的蛋白，包括基质金属蛋白酶7(MMP7)、趋化因子(C-C基序)配体(CCL18)以及表面活性剂蛋白D(SFTPD)。[0196] 为了鉴定在IPF中富集的生物过程，将与IPF中差异表达的蛋白相关的途径与同1129种蛋白的组中的蛋白整体上的那些差异表达的蛋白相关的那些途径进行比较。在每一种情况下，使用MetaCore(Thomson Reuters，New York，NY)鉴定相关过程。为了鉴定相对于所述蛋白组由IPF中差异表达的蛋白过多代表的过程，比较与每一种情况相关的过程的秩次。图2示出与同所述组中的蛋白整体相关的过程(X轴)相比，与IPF中差异表达的蛋白相关的最高等级过程(Y轴)的曲线。在红色框(右下部区域)中突出显示的过程在IPF中富集。表II列出在IPF与所述组整体之间显示至少10个位置的位移的相关过程(在顶部具有与最大秩变化相关的过程)。在这些过程中有牵涉于TGF-B信号传导、细胞粘着以及上皮间充质转化(EMT)中的那些过程。这些过程已知与IPF和纤维性病况相关并且表明所获得的血浆蛋白质组学特征与疾病状态一致。

[0197] 表II.IPF血浆蛋白谱显示牵涉于TGF-β信号传导、细胞粘着以及EMT中的途径的激活。

[0198]

预测疾病进展的蛋白的鉴定：使用R分析蛋白浓度和患者结果(尤其死亡时间或

疾病进展)。对于这种分析，疾病进展定义为死亡或在任何时间与基线相比预测的FVC的百分比的≥10％绝对降低或预测的DLCO(针对Hb校正)的百分比的≥15％绝对降低，由间隔至少6周执行的2个连续评价证明。从基线至最后已知的生存日期或研究完成(以较短者为准)对患者进行追踪。经历肺移植的患者在移植时接受检查。

[0199]

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对于1129种蛋白中的每一者，使用基于方法树的模型(CART，R包)的初始分析将患者划分成高风险范围和低风险范围的蛋白浓度，这将使死亡危险比(HR)或无进展生存期的差异增至最大。这种分析的结果为用于进一步评估的蛋白浓度阈值(以RFU计)。在另一种分析中，使用Cox比例危险(PH)模型(R的生存包)来确定并且报告与这一阈值有关的HR和p值。额外分析通过蛋白表达对患者分层(以四分位数计)并且报告与最低四分位数中的患者相比生存期或PFS的相关差异。对所得的Kaplan-Meier曲线进行手动评估，导致鉴定43种预测死亡率、无进展生存期或两者的蛋白(表3；图5-图47)。这一清单包括MMP-7，即先前报告的IPF的疾病进展的标志物。[0201] 无人监督的层次聚类：基于满足更严格的纳入标准(FDR＜0.001并且FC＞1.25)的150种差异表达的蛋白的子集执行无人监督的层次聚类。Partek Genomics Suite用于这种分析(Partek，St.Louis，MO)。在这种分析中，大多数IPF患者群集在一起(图3分支5-7)。剩余患者中的大多数形成二次群集，具有增加的与健康对照的相似性(图3；分支1)。一个上调的蛋白的群集和一个下调的蛋白的群集在大多数IPF患者中一致。一致上调的蛋白(图4)包括先前报告的IPF血浆蛋白标志物MMP-7和CCL-18。这个群集中的17种蛋白中的7种在IPF肺组织中的mRNA含量差异上调(GEO数据库中的数据的InterMune分析)。

[0202] 另外，数种差异表达的蛋白对应于先前显示为在IPF肺组织中差异表达的mRNA

[0203]

表IIIA和IIIB.通过Cox比例危险回归模型对死亡率与血浆蛋白含量(即，MMP-7、CCL-18、YKL-40、激活素A以及A2M)之间的相关性进行的双变量分析。蛋白含量通过ELISA在两个患者群组(即，表IIIA中的群组1和表IIIB中的群组2)中进行定量。[0205] 表IIIA：

[0204] [0206]

[0207] [0208]

表IIIB.

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[0209] [0210]

表IV.由2个患者群组通过ELISA确定的CCL18和YKL40的死亡率风险。

EntrezGeneID63621116

EntrezGeneSymbolCCL18CHI3L1

UniProtP55774P36222

靶标PARCYKL40

与风险相关正正

[0211]

VII.表格

[0212] 表1A.纤维化肺病生物标志物蛋白(上调)。标志物蛋白已经由p(FDR)＜0.01，FC＞1.2x，n＝262鉴定；示出与对照相比，IPF中上调的174种蛋白。

[0213]

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表1B.纤维化肺病生物标志物蛋白(下调)。标志物蛋白已经由p(FDR)＜0.01，FC＞1.2x，n＝262鉴定；示出与对照相比，IPF中下调的88种蛋白。

[0227] [0228]

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表2A.在研究1与研究2之间重叠的纤维化肺病生物标志物蛋白(上调)。示出已经由p(FDR)＜0.01，FC＞1.2鉴定，在研究2(表1A，n＝174)中上调和已经由p(FDR)＜0.01，FC＞1.15鉴定，在研究1(n＝125)中上调；并且与对照相比，在IPF中上调的标志物蛋白(n＝8)。

[0235] [0236]

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表2B.在研究1与研究2之间重叠的纤维化肺病生物标志物蛋白(下调)。示出已经由p(FDR)＜0.01，FC＞1.2鉴定，在研究2(表1A，n＝88)中下调和已经由p(FDR)＜0.01，FC＞1.15鉴定，在研究1(n＝175)中下调；并且与对照相比，在IPF中下调的标志物蛋白(n＝20)。

[0238] [0239]

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表3A.预测疾病进展(与风险正性相关)的纤维化肺病生物标志物蛋白。

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表3B.预测疾病进展(与风险负性相关)的纤维化肺病生物标志物蛋白。

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表4A.纤维化肺病生物标志物蛋白(上调)。标志物蛋白已经由p(FDR)＜0.01，FC＞1.2x，n＝262鉴定；示出与对照相比，IPF中上调的16种蛋白。

[0246] [0247]

[0248]

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表4B.纤维化肺病生物标志物蛋白(下调)。标志物蛋白已经由p(FDR)＜0.01，FC＞1.2x，n＝262鉴定；示出与对照相比，IPF中下调的15种蛋白。

[0249] [0250]

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VIII.实施方案

[0253] 实施方案1.一种确定患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者中表1A或表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平的方法，所述方法包括：(i)从所述受试者获得生物样本；(ii)确定所述生物样本中表1A或表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或其片段的表达水平。

[0252]

实施方案2.实施方案1的方法，其中所述确定包括：(a)使纤维化肺病标志物蛋

白与所述生物样本中的标志物蛋白结合剂接触，由此形成疾病标志物蛋白-结合剂复合物；和(b)检测所述疾病标志物蛋白-结合剂复合物。[0255] 实施方案3.实施方案2的方法，其中所述标志物蛋白结合剂包含可检测部分。[0256] 实施方案4.实施方案3的方法，其中所述标志物蛋白结合剂包含捕捉部分。[0257] 实施方案5.实施方案4的方法，其中所述捕捉部分为可裂解捕捉部分。[0258] 实施方案6.实施方案2-5中任一者的方法，其中所述检测包括使所述疾病标志物蛋白-结合剂复合物与捕捉剂接触，由此形成被捕捉的疾病标志物蛋白-结合剂复合物。[0259] 实施方案7.实施方案6的方法，其中所述检测进一步包括：(1)使所述被捕捉的疾病标志物蛋白-结合剂复合物与标记部分接触；由此形成标记的疾病标志物蛋白-结合

[02]

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剂复合物；和(2)分离所述标记的疾病标志物蛋白-结合剂复合物与所述生物样本。[0260] 实施方案8.实施方案7的方法，其中所述检测进一步包括在步骤(2)的所述分离之后，使所述捕捉结合剂与所述标记的疾病标志物蛋白-结合剂复合物分离，由此形成裂解的疾病标志物蛋白-结合剂复合物。[0261] 实施方案9.实施方案8的方法，其中所述检测进一步包括：(3)分离所述标志物蛋白结合剂与所述裂解的疾病标志物蛋白-结合剂复合物；由此形成释放的标志物蛋白结合剂；以及(4)确定释放的标志物蛋白结合剂的量。[0262] 实施方案10.实施方案1-9中任一者的方法，其进一步包括选择患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者。

[0263] 实施方案11.实施方案1-9中任一者的方法，其中所述纤维化肺病为特发性肺纤维化或家族性间质性肺炎。

[02] 实施方案12.实施方案1-9中任一者的方法，其中所述纤维化肺病标志物蛋白为进行性纤维化肺病标志物蛋白。

[0265] 实施方案13.实施方案12的方法，其中所述受试者患有进行性纤维化肺病或处于发展进行性纤维化肺病的风险中。

[0266] 实施方案14.实施方案13的方法，其中所述进行性纤维化肺病为特发性肺纤维化。

[0267] 实施方案15.实施方案1的方法，其中所述生物样本为所述受试者的血源性生物样本。

[0268] 实施方案16.实施方案15的方法，其中所述血源性生物样本为全血、血清或血浆。[0269] 实施方案17.实施方案1的方法，其中所述生物样本为尿液、唾液、肺组织、支气管肺泡灌洗样本或呼出气冷凝液。

[0270] 实施方案18.实施方案1的方法，其中确定表1A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。

[0271] 实施方案19.实施方案18的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的表1A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0272] 实施方案20.实施方案19的方法，其中所述调节剂为拮抗剂。[0273] 实施方案21.实施方案20的方法，其中所述拮抗剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。

[0274] 实施方案22.实施方案20的方法，其中表1A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平相对于标准对照有所提高。[0275] 实施方案23.实施方案1的方法，其中确定表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。

[0276] 实施方案24.实施方案23的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的表1B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0277] 实施方案25.实施方案24的方法，其中所述调节剂为激动剂。

[0278]

实施方案26.实施方案24的方法，其中所述激动剂为肽、小分子、核酸、抗体或适实施方案27.实施方案25的方法，其中表1B中所陈述的所述纤维化肺病标志物

体。

[0279]

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蛋白的所述表达水平相对于标准对照有所降低。[0280] 实施方案28.实施方案19或24的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的另一治疗剂。

[0281] 实施方案29.实施方案28的方法，其中所述治疗剂为特发性肺纤维化药物或抗纤维化药物。

[0282] 实施方案30.实施方案28的方法，其中所述特发性肺纤维化药物为粘液溶解药物。

[0283] 实施方案31.一种确定受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的方法，所述方法包括：(i)检测受试者中表1A或表1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照增加或降低，其中相对于所述标准对照，表1A中的纤维化肺病标志物蛋白的提高的表达水平或表1B中的纤维化肺病标志物蛋白的降低的表达水平指示所述受试者患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中。[0284] 实施方案32.实施方案31的方法，其进一步包括选择患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者。

[0285] 实施方案33.实施方案31的方法，其中所述纤维化肺病为特发性肺纤维化或家族性间质性肺炎。

[0286] 实施方案34.实施方案31的方法，其中所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白为进行性纤维化肺病标志物蛋白。

[0287] 实施方案35.实施方案34的方法，其中所述受试者患有进行性纤维化肺病或处于发展进行性纤维化肺病的风险中。

[0288] 实施方案36.实施方案35的方法，其中所述进行性纤维化肺病为特发性肺纤维化。

[02] 实施方案37.实施方案31的方法，其中由所述受试者的生物样本检测表1A或表1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平。[0290] 实施方案38.实施方案37的方法，其中所述生物样本为所述受试者的血源性生物样本。

[0291] 实施方案39.实施方案38的方法，其中所述血源性生物样本为全血、血清或血浆。[0292] 实施方案40.实施方案37的方法，其中所述生物样本为尿液、唾液、肺组织、支气管肺泡灌洗样本或呼出气冷凝液。

[0293] 实施方案41.实施方案31的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的表1A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0294] 实施方案42.实施方案41的方法，其中所述调节剂为拮抗剂。[0295] 实施方案43.实施方案42的方法，其中所述拮抗剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。

实施方案44.实施方案31的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的表1B

中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0297] 实施方案45.实施方案44的方法，其中所述调节剂为激动剂。

[0296]

CN 105122068 A[0298]

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实施方案46.实施方案45的方法，其中所述激动剂为肽、小分子、核酸、抗体或适

体。

实施方案47.实施方案41或44的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的另一治疗剂。

[0300] 实施方案48.实施方案47的方法，其中所述治疗剂为特发性肺纤维化药物或抗纤维化药物。

[0301] 实施方案49.实施方案48的方法，其中所述特发性肺纤维化药物为粘液溶解药物。

[0302] 50.一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法，所述方法包括：(i)检测纤维化肺病患者中表1A或表1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，其中相对于所述标准对照，表1A或表1B中的纤维化肺病标志物蛋白的被调节的表达水平指示所述纤维化肺病患者处于所述纤维化肺病的进展风险中；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中。[0303] 实施方案51.实施方案50的方法，其中所述确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节包括相对于其它纤维化肺病患者确定所述表达水平是否被提高或被抑制。

[0304] 实施方案52.一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法，所述方法包括：(i)确定在第一时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第二表达水平；(iii)比较表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，其中当表1A中所陈述的蛋白的所述第二表达水平大于表1A中所陈述的蛋白的所述第一水平时，或其中当表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平小于表1B中所陈述的蛋白的所述第一水平时，所述患者处于所述纤维化肺病的进展风险中。

[0305] 实施方案53.实施方案52的方法，其进一步包括在步骤(i)中的所述确定后施用纤维化肺病治疗。

[0306] 实施方案.实施方案52的方法，其进一步包括基于所述比较预测所述患者中所述纤维化肺病的进展速率。

[0307] 实施方案55.实施方案52的方法，其中所述确定表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平和表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平包括相对于所述患者中由标准基因表达的蛋白标准化表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平和表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平。[0308] 实施方案56.实施方案55的方法，其中由所述受试者的第一生物样本检测所述第一表达水平并且由所述受试者的第二生物样本检测所述第二表达水平。[0309] 实施方案57.实施方案56的方法，其中所述第一生物样本为第一体液样本并且所述第二生物样本为第二体液样本。

[0299]

实施方案58.一种确定患者中的纤维化肺病活性的方法，所述方法包括：(i)检测

受试者中表1A或表1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，由此确定所述患者中的纤维化肺病活性；以

[0310]

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及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述患者中的所述纤维化肺病活性。

[0311] 实施方案59.实施方案58的方法，其中表1A中的纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平相对于所述标准对照增加。

[0312] 实施方案60.实施方案58的方法，其中表1B中的纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平相对于所述标准对照降低。

[0313] 实施方案61.一种确定患者中的纤维化肺病活性的方法，所述方法包括：(i)确定在第一时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第二表达水平；(iii)比较表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此确定所述患者中的所述纤维化肺病活性。[0314] 实施方案62.实施方案61的方法，其进一步包括在步骤(i)中的所述确定后施用纤维化肺病治疗。

[0315] 实施方案63.一种确定患者中的纤维化肺病活性的变化的方法，所述方法包括：(i)确定在第一时间点在患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第二表达水平；以及(iii)比较表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此确定所述患者中的所述纤维化肺病活性的变化。

[0316] 实施方案.一种确定患者中的纤维化肺病活性的变化的方法，所述方法包括：(i)检测受试者中表1A或表1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，由此确定所述患者中的纤维化肺病活性的变化；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述患者中的所述纤维化肺病活性的变化。

[0317] 实施方案65.一种监测经历纤维化肺病疗法的患者或已经接受纤维化肺病疗法的患者中的纤维化肺病的治疗效果的方法，所述方法包括：(i)确定在第一时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第二表达水平；以及(iii)比较表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此确定所述患者中的纤维化肺病的治疗效果。

[0318] 实施方案66.一种监测经历纤维化肺病疗法的患者或已经接受纤维化肺病疗法的患者中的纤维化肺病的治疗效果的方法，所述方法包括：(i)检测受试者中表1A或表1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，由此监测所述患者中的纤维化肺病的治疗效果；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，监测所述患者中的纤维化肺病的治疗效果。[0319] 实施方案67.一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表1A或表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的调节剂，由此治疗所述受试者中的纤维化肺病。

实施方案68.实施方案67的方法，其包括向所述受试者施用有效量的表1A中所

陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。

[0320]

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实施方案69.实施方案68的方法，其中所述调节剂为拮抗剂。[0322] 实施方案70.实施方案69的方法，其中所述拮抗剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。

[0323] 实施方案71.实施方案67的方法，其包括向所述受试者施用有效量的表1B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0324] 实施方案72.实施方案71的方法，其中所述调节剂为激动剂。[0325] 实施方案73.实施方案72的方法，其中所述激动剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。

[0326] 实施方案74.一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法，所述方法包括：(i)确定受试者是否相对于标准对照表达提高的水平的如表1A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或降低的水平的如表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白；和(ii)当相对于所述标准对照发现提高的表达水平的表1A的所述纤维化肺病标志物蛋白或降低的表达水平的表1B的所述纤维化肺病标志物蛋白时，向所述受试者施用纤维化肺病治疗、表1A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的拮抗剂或表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的激动剂，由此治疗所述受试者。

[0327] 实施方案75.实施方案74的方法，其中所述纤维化肺病治疗为粘液溶解药物。[0328] 实施方案76.一种确定患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者中表3A或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平的方法，所述方法包括：(i)从所述受试者获得生物样本；和(ii)确定所述生物样本中表3A或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。

[0329] 实施方案77.一种确定受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的方法，所述方法包括：(i)检测受试者中表3A或表3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照增加或降低，其中相对于所述标准对照，表3A中的纤维化肺病标志物蛋白的提高的表达水平或表3B中的纤维化肺病标志物蛋白的降低的表达水平指示所述受试者患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中。

[0330] 78.一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法，所述方法包括：(i)检测纤维化肺病患者中表3A或3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，其中相对于所述标准对照，表3A或3B中的纤维化肺病标志物蛋白的被调节的表达水平指示所述纤维化肺病患者处于所述纤维化肺病的进展风险中；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中。[0331] 实施方案79.实施方案78的方法，其中表3A中的纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平相对于所述标准对照增加。

[0332] 实施方案80.实施方案78的方法，其中表3B中的纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平相对于所述标准对照降低。

实施方案81.实施方案78的方法，其中所述确定所述表达水平是否相对于标准对

照被调节包括相对于其它纤维化肺病患者确定所述表达水平是否被提高或被抑制。

[0333]

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实施方案82.一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法，所述方法包括：(i)确定在第一时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第二表达水平；(iii)比较表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，其中当表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平大于表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一水平时，或其中当表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平小于表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一水平时，所述患者处于所述纤维化肺病的进展风险中。

[0335] 实施方案83.一种确定患者中的纤维化肺病活性的方法，所述方法包括：(i)检测受试者中表3A或表3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，由此确定所述患者中的纤维化肺病活性；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述患者中的所述纤维化肺病活性。

[0336] 实施方案84.实施方案83的方法，其中表3A中的纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平相对于所述标准对照增加。

[0337] 实施方案85.实施方案83的方法，其中表3B中的纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平相对于所述标准对照降低。

[0338] 实施方案86.一种确定患者中的纤维化肺病活性的方法，所述方法包括：(i)确定在第一时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第二表达水平；(iii)比较表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此确定所述患者中的所述纤维化肺病活性。

[0339] 实施方案87.一种确定患者中的纤维化肺病活性的变化的方法，所述方法包括：(i)确定在第一时间点在患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第二表达水平；以及(iii)比较表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此确定所述患者中的所述纤维化肺病活性的变化。

[0340] 实施方案88.一种确定患者中的纤维化肺病活性的变化的方法，所述方法包括：(i)检测受试者中表3A或表3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，由此确定所述患者中的纤维化肺病活性的变化；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述患者中的所述纤维化肺病活性的变化。

[0341] 实施方案.一种监测经历纤维化肺病疗法的患者或已经接受纤维化肺病疗法的患者中的纤维化肺病的治疗效果的方法，所述方法包括：(i)确定在第一时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第二表达水平；以及(iii)比较表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此确定所述患者中的纤维化肺病的治疗效果。

[0342] 实施方案90.一种监测经历纤维化肺病疗法的患者或已经接受纤维化肺病疗法

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的患者中的纤维化肺病的治疗效果的方法，所述方法包括：(i)检测受试者中表3A或表3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，由此监测所述患者中的纤维化肺病的治疗效果；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，监测所述患者中的纤维化肺病的治疗效果。[0343] 实施方案91.一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表3A或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的调节剂，由此治疗所述受试者中的纤维化肺病。

[0344] 实施方案92.一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法，所述方法包括：(i)确定受试者是否相对于标准对照表达提高的水平的如表3A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或降低的水平的如表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白；和(ii)当相对于所述标准对照发现提高的表达水平的表3A的所述纤维化肺病标志物蛋白或降低的表达水平的表3B的所述纤维化肺病标志物蛋白时，向所述受试者施用纤维化肺病治疗、表3A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的拮抗剂或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的激动剂，由此治疗所述受试者。

[0345] 实施方案93.实施方案92的方法，其中所述确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节包括相对于其它纤维化肺病患者确定所述表达水平是否被提高或被抑制。[0346] 实施方案94.一种试剂盒，其包括：(a)能够结合于来自患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的人受试者的生物样本内的物质的标志物蛋白结合剂；其中所述物质为表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或其片段；(b)能够指示所述标志物蛋白结合剂与所述物质的结合的检测试剂或检测装置。[0347] 实施方案95.实施方案94的试剂盒，其进一步包括：[0348] c)用于从受试者收集样本的样本收集器件。[0349] 实施方案96.实施方案94或95的试剂盒，其中所述受试者患有纤维化肺病。[0350] 实施方案97.一种体外复合物，其包含结合于表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或其片段的标志物蛋白结合剂，其中所述纤维化肺病标志物蛋白从患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的人受试者提取。[0351] 实施方案98.实施方案97的复合物，其中所述受试者患有纤维化肺病。

[0352] 实施方案99.一种确定患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者中表1A或表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平的方法，所述方法包括：(i)从所述受试者获得生物样本；和(ii)确定所述生物样本中表1A或表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。

[0353] 实施方案100.实施方案99的方法，其进一步包括选择患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者。

[03] 实施方案101.实施方案99的方法，其中所述纤维化肺病为特发性肺纤维化或家族性间质性肺炎。

[0355] 实施方案102.实施方案99的方法，其中所述纤维化肺病标志物蛋白为进行性纤维化肺病标志物蛋白。

实施方案103.实施方案102的方法，其中所述受试者患有进行性纤维化肺病或处

于发展进行性纤维化肺病的风险中。

[0356]

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实施方案104.实施方案103的方法，其中所述进行性纤维化肺病为进行性特发性肺纤维化。

[0358] 实施方案105.实施方案99的方法，其中所述生物样本为所述受试者的血源性生物样本。

[0359] 实施方案106.实施方案105的方法，其中所述血源性生物样本为全血、血清或血浆。

[0360] 实施方案107.实施方案99的方法，其中所述生物样本为尿液、唾液、肺组织、支气管肺泡灌洗样本或呼出气冷凝液。

[0361] 实施方案108.实施方案99的方法，其中确定表1A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。

[0362] 实施方案109.实施方案108的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的表1A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0363] 实施方案110.实施方案109的方法，其中所述调节剂为拮抗剂。[03] 实施方案111.实施方案110的方法，其中所述拮抗剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。

[0365] 实施方案112.实施方案110的方法，其中表1A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平相对于标准对照有所提高。[0366] 实施方案113.实施方案99的方法，其中确定表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。

[0367] 实施方案114.实施方案113的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的表1B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0368] 实施方案115.实施方案114的方法，其中所述调节剂为激动剂。[0369] 实施方案116.实施方案114的方法，其中所述激动剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。

[0370] 实施方案117.实施方案115的方法，其中表1B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平相对于标准对照有所降低。[0371] 实施方案118.实施方案109或114的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的另一治疗剂。

[0372] 实施方案119.实施方案118的方法，其中所述治疗剂为特发性肺纤维化药物。[0373] 实施方案120.实施方案118的方法，其中所述特发性肺纤维化药物为粘液溶解药物。

[0374] 实施方案121.一种确定受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的方法，所述方法包括：(i)检测受试者中表1A或表1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照增加或降低，其中相对于所述标准对照，表1A中的纤维化肺病标志物蛋白的提高的表达水平或表1B中的纤维化肺病标志物蛋白的降低的表达水平指示所述受试者患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中。[0375] 实施方案122.实施方案121的方法，其进一步包括选择患有纤维化肺病或处于发

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展纤维化肺病的风险中的受试者。

[0376] 实施方案123.实施方案121的方法，其中所述纤维化肺病为特发性肺纤维化或家族性间质性肺炎。

[0377] 实施方案124.实施方案121的方法，其中所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白为进行性纤维化肺病标志物蛋白。

[0378] 实施方案125.实施方案124的方法，其中所述受试者患有进行性纤维化肺病或处于发展进行性纤维化肺病的风险中。

[0379] 实施方案126.实施方案125的方法，其中所述进行性纤维化肺病为进行性特发性肺纤维化。

[0380] 实施方案127.实施方案121的方法，其中由所述受试者的生物样本检测表1A或表1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平。[0381] 实施方案128.实施方案127的方法，其中所述生物样本为所述受试者的血源性生物样本。

[0382] 实施方案129.实施方案128的方法，其中所述血源性生物样本为全血、血清或血浆。

[0383] 实施方案130.实施方案127的方法，其中所述生物样本为尿液、唾液、肺组织、支气管肺泡灌洗样本或呼出气冷凝液。

[0384] 实施方案131.实施方案121的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的表1A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0385] 实施方案132.实施方案131的方法，其中所述调节剂为拮抗剂。[0386] 实施方案133.实施方案132的方法，其中所述拮抗剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。

[0387] 实施方案134.实施方案121的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的表1B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0388] 实施方案135.实施方案134的方法，其中所述调节剂为激动剂。[03] 实施方案136.实施方案135的方法，其中所述激动剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。

[0390] 实施方案137.实施方案131或134的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的另一治疗剂。

[0391] 实施方案138.实施方案137的方法，其中所述治疗剂为特发性肺纤维化药物。[0392] 实施方案139.实施方案138的方法，其中所述特发性肺纤维化药物为粘液溶解药物。

[0393] 实施方案140.一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法，所述方法包括：(i)确定在第一时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第二表达水平；(iii)比较表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，其中当表1A中所陈述的蛋白的所述第二表达水平大于表1A中所陈述的蛋白的所述第一水平时，或其中当表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平小于表1B中所陈述的蛋白的所述第一水平时，所述患者处于所述纤维化肺病的

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进展风险中。

[0394] 实施方案141.实施方案140的方法，其进一步包括在步骤(i)中的所述确定后施用纤维化肺病治疗。

[0395] 实施方案142.实施方案140的方法，其进一步包括基于所述比较确定所述患者中所述纤维化肺病的进展速率。

[0396] 实施方案143.实施方案140的方法，其中所述确定表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平和表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平包括相对于所述患者中由标准基因表达的蛋白标准化表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平和表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平。[0397] 实施方案144.实施方案143的方法，其中所述标准基因为GAPDH或β-肌动蛋白。[0398] 实施方案145.实施方案144的方法，其中由所述受试者的第一生物样本检测所述第一表达水平并且由所述受试者的第二生物样本检测所述第二表达水平。[0399] 实施方案146.实施方案145的方法，其中所述第一生物样本为第一体液样本并且所述第二生物样本为第二体液样本。

[0400] 实施方案147.一种确定患者中的纤维化肺病活性的方法，所述方法包括：(i)确定在第一时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表1A或表1B中所陈述的蛋白的第二表达水平；(iii)比较表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表1A或表1B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此确定所述患者中的所述纤维化肺病活性。[0401] 实施方案148.实施方案147的方法，其进一步包括在步骤(i)中的所述确定后施用纤维化肺病治疗。

[0402] 实施方案149.一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表1A或表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的调节剂，由此治疗所述受试者中的纤维化肺病。

[0403] 实施方案150.实施方案149的方法，其包括向所述受试者施用有效量的表1A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0404] 实施方案151.实施方案150的方法，其中所述调节剂为拮抗剂。[0405] 实施方案152.实施方案151的方法，其中所述拮抗剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。

[0406] 实施方案153.实施方案149的方法，其包括向所述受试者施用有效量的表1B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0407] 实施方案1.实施方案153的方法，其中所述调节剂为激动剂。[0408] 实施方案155.实施方案1的方法，其中所述激动剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。

[0409] 实施方案156.一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法，所述方法包括：(i)确定受试者是否相对于标准对照表达提高的水平的如表1A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或降低的水平的如表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白；和(ii)当相对于所述标准对照发现提高的表达水平的表1A的所述纤维化肺病标志物蛋白或降低的表达水平的表1B的所述纤维化肺病标志物蛋白时，向所述受试者施用纤维化肺病治疗、表1A中所

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陈述的纤维化肺病标志物蛋白的拮抗剂或表1B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的激动剂，由此治疗所述受试者。

[0410] 实施方案157.实施方案156的方法，其中所述纤维化肺病治疗为粘液溶解药物。[0411] 158.一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法，所述方法包括：(i)检测纤维化肺病患者中表1A或1B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，其中相对于所述标准对照，表1A或1B中的纤维化肺病标志物蛋白的被调节的表达水平指示所述纤维化肺病患者处于所述纤维化肺病的进展风险中；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中。[0412] 实施方案159.实施方案158的方法，其中所述确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节包括相对于其它纤维化肺病患者确定所述表达水平是否被提高或被抑制。[0413] 实施方案160.一种确定患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者中表3A或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平的方法，所述方法包括：(i)从所述受试者获得生物样本；和(ii)确定所述生物样本中表3A或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。

[0414] 实施方案161.一种确定受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的方法，所述方法包括：(i)检测受试者中表3A或表3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照增加或降低，其中相对于所述标准对照，表3A中的纤维化肺病标志物蛋白的提高的表达水平或表3B中的纤维化肺病标志物蛋白的降低的表达水平指示所述受试者患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中。

[0415] 实施方案162.一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法，所述方法包括：(i)确定在第一时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第二表达水平；(iii)比较表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，其中当表3A中所陈述的蛋白的所述第二表达水平大于表3A中所陈述的蛋白的所述第一水平时，或其中当表1B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平小于表1B中所陈述的蛋白的所述第一水平时，所述患者处于所述纤维化肺病的进展风险中。

[0416] 实施方案163.一种确定患者中的纤维化肺病活性的方法，所述方法包括：(i)确定在第一时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第二表达水平；(iii)比较表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此确定所述患者中的所述纤维化肺病活性。

[0417] 实施方案1.一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表3A或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的调节剂，由此治疗所述受试者中的纤维化肺病。

[0418] 实施方案165.一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法，所述方法包括：

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(i)确定受试者是否相对于标准对照表达提高的水平的如表3A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或降低的水平的如表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白；和(ii)当相对于所述标准对照发现提高的表达水平的表3A的所述纤维化肺病标志物蛋白或降低的表达水平的表3B的所述纤维化肺病标志物蛋白时，向所述受试者施用纤维化肺病治疗、表3A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的拮抗剂或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的激动剂，由此治疗所述受试者。

[0419] 实施方案166.实施方案165的方法，其中所述确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节包括相对于其它纤维化肺病患者确定所述表达水平是否被提高或被抑制。[0420] 167.一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法，所述方法包括：(i)检测纤维化肺病患者中表3A或3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，其中相对于所述标准对照，表3A或3B中的纤维化肺病标志物蛋白的被调节的表达水平指示所述纤维化肺病患者处于所述纤维化肺病的进展风险中；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中。[0421] 实施方案168.实施方案167的方法，其中所述确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节包括相对于其它纤维化肺病患者确定所述表达水平是否被提高或被抑制。[0422] 实施方案169.一种确定患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者中表2A或表2B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平的方法，所述方法包括：(i)从所述受试者获得生物样本；和(ii)确定所述生物样本中表2A或表2B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。

[0423] 实施方案170.实施方案169的方法，其进一步包括选择患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者。

[0424] 实施方案171.实施方案169的方法，其中所述纤维化肺病为特发性肺纤维化或家族性间质性肺炎。

[0425] 实施方案172.实施方案169的方法，其中所述纤维化肺病标志物蛋白为进行性纤维化肺病标志物蛋白。

[0426] 实施方案173.实施方案172的方法，其中所述受试者患有进行性纤维化肺病或处于发展进行性纤维化肺病的风险中。

[0427] 实施方案174.实施方案173的方法，其中所述进行性纤维化肺病为进行性特发性肺纤维化。

[0428] 实施方案175.实施方案169的方法，其中所述生物样本为所述受试者的血源性生物样本。

[0429] 实施方案176.实施方案175的方法，其中所述血源性生物样本为全血、血清或血浆。

[0430] 实施方案177.实施方案169的方法，其中所述生物样本为尿液、唾液、肺组织、支气管肺泡灌洗样本或呼出气冷凝液。

实施方案178.实施方案169的方法，其中确定表2A中所陈述的纤维化肺病标志

物蛋白的表达水平。

[0432] 实施方案179.实施方案178的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的表

[0431]

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2A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0433] 实施方案180.实施方案179的方法，其中所述调节剂为拮抗剂。[0434] 实施方案181.实施方案180的方法，其中所述拮抗剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。

[0435] 实施方案182.实施方案180的方法，其中表2A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平相对于标准对照有所提高。[0436] 实施方案183.实施方案169的方法，其中确定表2B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。

[0437] 实施方案184.实施方案183的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的表2B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0438] 实施方案185.实施方案184的方法，其中所述调节剂为激动剂。[0439] 实施方案186.实施方案184的方法，其中所述激动剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。

[0440] 实施方案187.实施方案185的方法，其中表2B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平相对于标准对照有所降低。[0441] 实施方案188.实施方案179或184的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的另一治疗剂。

[0442] 实施方案1.实施方案188的方法，其中所述治疗剂为特发性肺纤维化药物。[0443] 实施方案190.实施方案188的方法，其中所述特发性肺纤维化药物为粘液溶解药物。

[0444] 实施方案191.一种确定受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的方法，所述方法包括：(i)检测受试者中表2A或表2B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照增加或降低，其中相对于所述标准对照，表2A中的纤维化肺病标志物蛋白的提高的表达水平或表2B中的纤维化肺病标志物蛋白的降低的表达水平指示所述受试者患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中。[0445] 实施方案192.实施方案191的方法，其进一步包括选择患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者。

[0446] 实施方案193.实施方案191的方法，其中所述纤维化肺病为特发性肺纤维化或家族性间质性肺炎。

[0447] 实施方案194.实施方案191的方法，其中所述一种或多种纤维化肺病标志物蛋白为进行性纤维化肺病标志物蛋白。

[0448] 实施方案195.实施方案194的方法，其中所述受试者患有进行性纤维化肺病或处于发展进行性纤维化肺病的风险中。

[0449] 实施方案196.实施方案195的方法，其中所述进行性纤维化肺病为进行性特发性肺纤维化。

实施方案197.实施方案191的方法，其中由所述受试者的生物样本检测表2A或

表2B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的所述表达水平。

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实施方案198.实施方案197的方法，其中所述生物样本为所述受试者的血源性生实施方案199.实施方案198的方法，其中所述血源性生物样本为全血、血清或血

物样本。

[0452]

浆。

实施方案200.实施方案197的方法，其中所述生物样本为尿液、唾液、肺组织、支气管肺泡灌洗样本或呼出气冷凝液。

[04] 实施方案201.实施方案191的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的表2A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0455] 实施方案202.实施方案201的方法，其中所述调节剂为拮抗剂。[0456] 实施方案203.实施方案202的方法，其中所述拮抗剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。

[0457] 实施方案204.实施方案191的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的表2B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0458] 实施方案205.实施方案204的方法，其中所述调节剂为激动剂。[0459] 实施方案206.实施方案205的方法，其中所述激动剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。

[0460] 实施方案207.实施方案201或204的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的另一治疗剂。

[0461] 实施方案208.实施方案207的方法，其中所述治疗剂为特发性肺纤维化药物。[0462] 实施方案209.实施方案208的方法，其中所述特发性肺纤维化药物为粘液溶解药物。

[0463] 实施方案210.一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法，所述方法包括：(i)确定在第一时间点在所述患者中表2A或表2B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表2A或表2B中所陈述的蛋白的第二表达水平；(iii)比较表2A或表2B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表2A或表2B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，其中当表2A中所陈述的蛋白的所述第二表达水平大于表2A中所陈述的蛋白的所述第一水平时，或其中当表2B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平小于表2B中所陈述的蛋白的所述第一水平时，所述患者处于所述纤维化肺病的进展风险中。

[04] 实施方案211.实施方案210的方法，其进一步包括在步骤(i)中的所述确定后施用纤维化肺病治疗。

[0465] 实施方案212.实施方案210的方法，其进一步包括基于所述比较确定所述患者中所述纤维化肺病的进展速率。

[0466] 实施方案213.实施方案210的方法，其中所述确定表2A或表2B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平和表2A或表2B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平包括相对于所述患者中由标准基因表达的蛋白标准化表2A或表2B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平和表2A或表2B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平。

[0453]

实施方案214.实施方案213的方法，其中所述标准基因为GAPDH或β-肌动蛋白。

[0468] 实施方案215.实施方案214的方法，其中由所述受试者的第一生物样本检测所述

[0467]

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第一表达水平并且由所述受试者的第二生物样本检测所述第二表达水平。[0469] 实施方案216.实施方案215的方法，其中所述第一生物样本为第一体液样本并且所述第二生物样本为第二体液样本。

[0470] 实施方案217.一种确定患者中的纤维化肺病活性的方法，所述方法包括：(i)确定在第一时间点在所述患者中表2A或表2B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表2A或表2B中所陈述的蛋白的第二表达水平；(iii)比较表2A或表2B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表2A或表2B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此确定所述患者中的所述纤维化肺病活性。[0471] 实施方案218.实施方案217的方法，其进一步包括在步骤(i)中的所述确定后施用纤维化肺病治疗。

[0472] 实施方案219.一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表2A或表2B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的调节剂，由此治疗所述受试者中的纤维化肺病。

[0473] 实施方案220.实施方案219的方法，其包括向所述受试者施用有效量的表2A中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0474] 实施方案221.实施方案220的方法，其中所述调节剂为拮抗剂。[0475] 实施方案222.实施方案221的方法，其中所述拮抗剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。

[0476] 实施方案223.实施方案219的方法，其包括向所述受试者施用有效量的表2B中所陈述的所述纤维化肺病标志物蛋白的调节剂。[0477] 实施方案224.实施方案223的方法，其中所述调节剂为激动剂。[0478] 实施方案225.实施方案224的方法，其中所述激动剂为肽、小分子、核酸、抗体或适体。

[0479] 实施方案226.一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法，所述方法包括：(i)确定受试者是否相对于标准对照表达提高的水平的如表2A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或降低的水平的如表2B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白；和(ii)当相对于所述标准对照发现提高的表达水平的表2A的所述纤维化肺病标志物蛋白或降低的表达水平的表2B的所述纤维化肺病标志物蛋白时，向所述受试者施用纤维化肺病治疗、表2A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的拮抗剂或表2B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的激动剂，由此治疗所述受试者。

[0480] 实施方案227.实施方案226的方法，其中所述纤维化肺病治疗为粘液溶解药物。[0481] 228.一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法，所述方法包括：(i)检测纤维化肺病患者中表2A或2B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，其中相对于所述标准对照，表2A或2B中的纤维化肺病标志物蛋白的被调节的表达水平指示所述纤维化肺病患者处于所述纤维化肺病的进展风险中；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中。实施方案229.实施方案228的方法，其中所述确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节包括相对于其它纤维化肺病患者确定所述表达水平是否被提高或被抑制。

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实施方案230.一种确定患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的受试者中表3A或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平的方法，所述方法包括：(i)从所述受试者获得生物样本；和(ii)确定所述生物样本中表3A或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的表达水平。

[0484] 实施方案231.一种确定受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中的方法，所述方法包括：(i)检测受试者中表3A或表3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照增加或降低，其中相对于所述标准对照，表3A中的纤维化肺病标志物蛋白的提高的表达水平或表3B中的纤维化肺病标志物蛋白的降低的表达水平指示所述受试者患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述受试者是否患有纤维化肺病或处于发展纤维化肺病的风险中。

[0485] 实施方案232.一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法，所述方法包括：(i)确定在第一时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第二表达水平；(iii)比较表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，其中当表3A中所陈述的蛋白的所述第二表达水平大于表3A中所陈述的蛋白的所述第一水平时，或其中当表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平小于表3B中所陈述的蛋白的所述第一水平时，所述患者处于所述纤维化肺病的进展风险中。

[0486] 实施方案233.一种确定患者中的纤维化肺病活性的方法，所述方法包括：(i)确定在第一时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第一表达水平；(ii)确定在第二时间点在所述患者中表3A或表3B中所陈述的蛋白的第二表达水平；(iii)比较表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第二表达水平与表3A或表3B中所陈述的蛋白的所述第一表达水平，由此确定所述患者中的所述纤维化肺病活性。

[0487] 实施方案234.一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的表3A或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的调节剂，由此治疗所述受试者中的纤维化肺病。

[0488] 实施方案235.一种治疗有需要的受试者中的纤维化肺病的方法，所述方法包括：(i)确定受试者是否相对于标准对照表达提高的水平的如表3A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白或降低的水平的如表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白；和(ii)当相对于所述标准对照发现提高的表达水平的表3A的所述纤维化肺病标志物蛋白或降低的表达水平的表3B的所述纤维化肺病标志物蛋白时，向所述受试者施用纤维化肺病治疗、表3A中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的拮抗剂或表3B中所陈述的纤维化肺病标志物蛋白的激动剂，由此治疗所述受试者。

[04] 实施方案236.实施方案235的方法，其中所述确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节包括相对于其它纤维化肺病患者确定所述表达水平是否被提高或被抑制。237.一种确定纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中的方法，所

述方法包括：(i)检测纤维化肺病患者中表3A或3B中所陈述的一种或多种纤维化肺病标志物蛋白的表达水平；(ii)确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节，其中相对于所

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述标准对照，表3A或3B中的纤维化肺病标志物蛋白的被调节的表达水平指示所述纤维化肺病患者处于所述纤维化肺病的进展风险中；以及(iii)至少部分地基于步骤(ii)中的所述表达水平，确定所述纤维化肺病患者是否处于所述纤维化肺病的进展风险中。[0491] 实施方案238.实施方案237的方法，其中所述确定所述表达水平是否相对于标准对照被调节包括相对于其它纤维化肺病患者确定所述表达水平是否被提高或被抑制。

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