维普资讯 http://www.cqvip.com 重庆医学２００７年２月第３６卷第４期 ２８９ ・专家述评・ 肿瘤干细胞研究进展及展望 季 平 （重庆医科大学附属口腔医院中图分类号：Ｒ７３ｏ．２１ 文献标识码：Ａ ４０００１５） 文章编号：１６７ｉ－８３４８（２００７）０４—２８９—０２ 瘤发生。２００４年，多伦多大学的研究人员在人类脑肿瘤中找 到与干细胞相似的细胞。２００５年佛罗里达大学的研究人员在 骨癌中发现类似干细胞的细胞。进一步研究发现，这些细胞类 似于成体干细胞，有着分裂增殖、自我更新，以及分化成其他细 胞的能力，因此被命名为肿瘤干细胞。 干细胞是具有多能性的细胞，能够无限制的自我更新并具 有分化成不同的成熟组织类型的多能性。长久以来，干细胞的 多能性和自我更新的能力为组织器官工程、组织器官再生提供 坚实的理论平台。干细胞从维持多能性到分化的分子机制的 逐渐揭密，当今严重威胁生命的顽疾就会迎刃而解。最近的科 学研究发现，肿瘤之所以能具有无限增殖能力，其根本在于肿 瘤细胞中占极少数量（Ｏ．Ｏ１ ～４ ）的肿瘤干细胞，正是这类 占极少数量肿瘤干细胞在机体中以极快的速度不断复制出有 基因突变的细胞，使肿瘤细胞的数量、瘤体体积急剧扩张并侵 到目前为止，肿瘤干细胞已经在白血病、乳腺癌、脑癌、肺 癌等肿瘤组织中得到了验证，肿瘤干细胞和成体干细胞在分子 标记和行为形态上有很高的相似性，我们可以假设肿瘤发生过 程中有３个关键点即：（１）正常成体干细胞；（２）正常成体干细 胞由于内源性或外源性的刺激，导致基因发生突变，并进入细 胞周期，迅速分裂，继而转变为肿瘤干细胞；（３）肿瘤干细胞不 断增殖分化，成为肿瘤细胞疯狂生长的源泉，同时，肿瘤干细胞 入临近组织及迁徙至机体其他组织器官，导致组织器官正常功 能的紊乱，并最终导致机体死亡。 早在１５Ｏ年前，科学家们就从恶性畸胎癌与胎儿组织的相 似性，特别是癌症组织与胚胎组织相似的低分化度，认识到了 具有干细胞的转移性，使肿瘤在机体内蔓延。成体干细胞转变 为肿瘤细胞的结论以及肿瘤干细胞的发现的确已经为人类带 来了攻克肿瘤的希望。目前对抗肿瘤的药物及放射治疗主要 针对的是已经分化的肿瘤细胞，而不能影响到肿瘤干细胞，而 这二者可能存在紧密的关系。早期的观点认为，所有的癌症起 源于成体中的胚胎样祖细胞或生殖细胞，这些细胞可能来自于 胚胎发育过程中游离到性腺以外的原始性细胞，它们由于所在 环境的不同从而形成不同细胞系中的肿瘤细胞。虽然肿瘤可 能发生于与某种干细胞类似细胞的观点很早就引起了科学家 肿瘤干细胞与成体干细胞都比对应的分化成熟的细胞更具有 对化疗药物及放射耐受的趋向性，因此肿瘤干细胞往往在药物 的关注，但１００年来对这种细胞的来源及其真实身份却一直有 着争论。 ２Ｏ世纪中叶，科学家发现白血病患者体内的造血干细胞 的基因突变后，会导致癌症的发生，从这个突破点入手，成体组 织干细胞与肿瘤发生的关系渐渐成为研究者注意的焦点。正 治疗后处于休眠状态，即停止于细胞周期中的Ｇ。／Ｇ 期，从而 得以存活，并在药物治疗后继续产生新的肿瘤细胞，使癌症复 发。因此，肿瘤干细胞研究的前沿应该在于如何分离出肿瘤干 细胞，然后对分离出的肿瘤干细胞做基因表达谱之类的研究， 确定该种细胞的特定标记，这样才能用特异性的药物杀灭肿瘤 干细胞。另外，我们也可以从该种细胞的干细胞特性入手，即 诱导其分化，使其丧失自我更新的能力，目前至少有一种癌 症——急性髓性白血病（ＡＭＬ），已经被证实可以通过维甲酸 常情况下，人体组织内都含有一定数量的过渡性自我更新细 胞，这些细胞每时每刻都在对机体的损伤和衰老进行更新和修 复。但是组织内的成体干细胞一般都处于静息状态，不会进行 分裂。只有当体内的平衡被打破，即自我更新细胞大量减少， 或机体对过渡性自我更新细胞的需求迅猛增加时，成体干细胞 才会从静息状态重新进入细胞周期，开始以极快的速度进行分 诱导分化来治疗，但对于其他癌症效果并不理想。如果想更有 效的诱导其他肿瘤干细胞的分化，我们需要进一步了解调控干 细胞由全能性转向分化的分子机制和信号途径，目前，Ｏｃｔ４、 裂。有可能这种成体干细胞的复苏与肿瘤的发生相关。肿瘤 ＦｏｘＤ３和Ｎａｎｏｇ等控制干细胞多能性的关键性蛋白的发现， 为这方面的研究带来了曙光。 癌症干细胞研究进展 发生在某个细胞上需要这个细胞具有不断分裂的能力，而且该 细胞的基因突变不会因为细胞分裂而丢失，发生基因突变的肿 瘤细胞必须能保持在体内，如果事实如此，肿瘤的发生不会是 源于高度分化的组织特异性细胞，因为它们终究会走向凋亡， 而具有长久活力的组织干细胞很可能是肿瘤发生的源泉。最 研究证明人类急性髓性白血病（ＡＭＬ）中的肿瘤干细胞存 在于ｃＤ３４ ／ＣＤ３８ 亚群中，而人乳腺癌中的肿瘤干细胞属于 ＥＳＡ ＣＤ４４ ＣＤ２４一／ｌｏｗ亚群。纽约罗切斯特大学医学院的 克雷格・乔丹和莫尼卡・古斯曼在实验中发现，一种称为 Ｐａｒｔｈｅｎｏｌｉｄｅ的小白菊提取物在基本不损伤正常骨髓细胞的情 况下，对消灭急性骨髓性白血病细胞及慢性骨髓性白血病细胞 近几年的研究对肿瘤的发生有了突破性的认识，成体组织干细 胞诱导肿瘤发生得到了进一步验证。密歇根大学的Ｍｉｃｈａｅｌ Ｆ．Ｃｌａｒｋｅ和Ｍａｘ Ｓ．Ｗｉｃｈａ发现肿瘤细胞中只有一小部分细胞 可以分裂成为肿瘤组织中的各种细胞。在他们的研究中，用细 胞表面的标记蛋白将肿瘤细胞分成两类，将两类蛋白分别注入 表现出很强的能力。还能够有针对性地消灭引发急性和慢性 骨髓性白血病的干细胞，从根本上遏制疾病的发生。他们的研 老鼠的乳腺中，第１类肿瘤细胞（有标记蛋白）虽然只占整个细 胞数量的极小部分，但却能引起肿瘤发生，第２类肿瘤细胞占 究成果对于开发直接作用于引发白血病的干细胞的新药有重 要意义。 整个细胞的绝大多数，却不能引起肿瘤发生。进一步的实验发 现有蛋白标记的第ｌ类肿瘤细胞在每一代都可以引起新的肿 英国剑桥大学和日本熊本大学的科学家开发出两种能够 识别癌症干细胞的技术的这两种技术分别是：（１）利用一种能 ＊ 基金项目：国家自然科学基金资助课题（３００７０２３０）；重庆市科委自然科学基金资助课：￣（ＣＳＴＣ，２００５ＤＢ５２４１）；重庆市卫生局科研基金资 助课题（０５２１５３） 维普资讯 http://www.cqvip.com ２９０ 重庆医学２００７年２月第３６卷第４期 率。以癌症干细胞ＤＮＡ损伤检验点反应为靶标的治疗，也许 是克服肿瘤抗放射能力，治疗癌症的新希望。 识别ＣＮ１３３蛋白质的抗体来识别癌症干细胞。这种蛋白质普 遍存在于干细胞的表面，而且出现在多种人类癌症的癌细胞 中，例如血液、前列腺和神经系统癌症。（２）利用一种蓝色的染 色剂来区分普通癌细胞与癌症干细胞。这种染色剂能够被普 通癌细胞吸收，却不能被一些肿瘤中存在的干细胞吸收，因为 这些干细胞中存在一种转移蛋白质ＡＢＣＧ２，可以将染色剂“挤 出”细胞膜。在２００６年５月５日《自然》杂志上，莫里森发表了 他们的研究成果：他们已发现了区别这些干细胞的方法，同时 将纳米材料及纳米技术应用于肿瘤干细胞靶向治疗，纳米 粒由于在体内具有长循环、隐形和主体稳定等特点，已被证明 是抗肿瘤药物的良好载体。纳米粒能有效地减少被人体网状 内皮系统巨噬细胞吞噬；可以通过毛细血管及血脑屏障并被细 胞组织吸收；可以控制药物在靶向部位的释放、减少药物用量、 增强疗效并降低毒性；能避免药物活性丧失，有利于药物的贮 藏和运输。根据磁性纳米粒子的基本原理，磁性靶向定位治疗 找到了能针对癌症干细胞进行治疗的药物——一雷帕霉素。该 药能抑制白血病干细胞的增殖和自身维持。癌症干细胞的发 现彻底改变了癌症治疗的方向，使癌症的研究迈入新的里程 是近几十年来迅速发展起来的癌症治疗手段，可以减轻药物对 正常组织的不良反应并加强药效。将磁性纳米材料与抗体相 结合，一方面通过磁场将药物载体“宏观”地靶向到器官中去， 当撤去磁性后，依靠抗体实现“微观”靶向。通过双重靶向，实 现针对肿瘤的严格靶向治疗。 碑。２００５年第２４８次香山学术讨论会，与会专家一致认为，靶 向杀伤癌细胞对正常细胞伤害极少，这应该是癌症治疗的一个 正确方向。目前靶向杀伤癌症干细胞治疗的方法有：包括生物 导弹在内的抗体治疗、靶向基因治疗、靶向病毒治疗以及已取 近年来对干细胞与肿瘤的深入研究，已经把这两个看似处 得显著成绩的癌症靶向基因——病毒治疗等。肿瘤抗体靶向 药物具有高度的靶特异性，可以定向制备与化疗药物配合，用 于个体化治疗，提高治疗效果。目前，肿瘤干细胞抗体药物研 于生命两极的主题紧紧地联系在一起，从而为肿瘤的治疗带来 了新的思路与新的期望。肿瘤干细胞概念的提出，提供了靶向 性或选择性杀伤肿瘤干细胞，从而根治肿瘤、防止肿瘤复发和 究的主要趋势是：研制嵌合抗体或人源化抗体降低免疫原性； 研制小型化抗体药物，提高对实体瘤的穿透性；研制高效化抗 体药物，提高对肿瘤干细胞的作用强度。最近杜克大学医学院 研究人员发现，在接受放射性治疗后，癌症干细胞能够通过活 化一种辅助其继续无限生长的“修复开关”，抵制放射波对癌症 干细胞的伤害。研究人员发现在接受放射性治疗后，细胞中一 种叫做“ＤＮＡ损伤检验点反应”（ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｒｅ— 转移的可能性。研究肿瘤干细胞特异性的生物学特点，对肿瘤 的发生、发展和转归的理论以及肿瘤的诊断、预防和治疗均有 重要意义。我们有理由相信，在不久的将来，肿瘤干细胞的特 性将被清楚展现在我们面前，干细胞分化的机制也将水落石 出，基于这些基础医学研究领域的突破，我们终将杀灭或分化 肿瘤干细胞，最终战胜肿瘤这个困扰人类健康数百年的冷血杀 手。 （收稿日期：２００６—１２—１０） ｓｐｏｎｓｅ）的过程能够帮助癌症干细胞开启自发修复ＤＮＡ损伤 的信号，躲过放射波的袭击，在进行放射性治疗时附加分子检 验点抑制剂，能够摧毁细胞的自我修复能力，提高细胞的死亡 ・短篇及病例报道・ 副肿瘤综合征误诊１例分析 严瑾，荣晓凤，姚蔚瑜 （重庆医科大学附属第一医院中西医结合科中图分类号：Ｒ７３ 文献标识码：Ｂ ４０００１６） 文章编号：１６７１￣８３４８（２００７）０４—２９０—０２ 副肿瘤综合征在临床上较为少见，容易误诊。现将我科收 治的误诊病例１例报道如下。 １临床资料 类型，故未进行化疗。给予一般对症、抗感染及营养神经治疗， 病情稳定。入院后第３天，患者突然出现意识丧失，双上肢抽 搐２次，每次持续１５～３０ｓ，四肢肌力、肌张力无法查，病理征 （一），心肺体征同前。氧饱和度监测呈进行性下降，最低 ７５ 。急诊头颅ＣＴ未见出血及大面积梗死灶，动脉血气分析 无明显酸碱失衡。经神经内科会诊后考虑脑血管意外可能性 大，继续给予营养神经治疗后病情未缓解，意识未恢复，肌张力 患者，男，７Ｏ岁，因四肢麻木无力５ｄ于２００６年３月２４日 收入我科。入院前５ｄ无明显诱因出现四肢麻木、无力、站立不 稳、行走困难，言语不清，呈进行性加重。既往无心脑血管疾病 病史。体格检查：ＢＰ１４５／８Ｏｍｍ Ｈｇ（１ｍｍ Ｈｇ一０．１３３ｋＰａ），神 志清楚，对答切题。双瞳等大等圆，对光反射灵敏。全身浅表 呈进行性下降，仍未引出病理征，双肺湿罗音明显增加，氧饱和 度波动在８５ ～９５ 之间。多次复查血常规、电解质、血气分 淋巴结未扪及。心率１００次／ｍｉｎ，律齐。左下肺少许湿罗音。 颅神经（一），脑膜刺激征（一）。双上肢肌张力稍减退，近端肌 力Ｖ级，远端肌力Ⅲ级；双下肢肌张力正常，近端肌力Ⅳ级，远 析均正常。２ｄ后复查头颅ＭＲＩ见双侧半卵圆心、脑室旁、胼 胝体膝部、压部、双侧基底结区、中脑及小脑齿状核可见较对称 斑、片状稍长Ｔ。长Ｔｚ信号，ＦＬＡＩＲ像呈高信号影，考虑诊断 为副肿瘤综合征导致的脑炎改变，因经济原因，患者家属于当 日放弃治疗自动出院。 ２讨 论 端肌力Ⅲ级；四肢腱反射减退，全身浅感觉无明显减退，双下肢 远端位置觉减退。闭目难立征（＋），双侧病理征（一）。入院后 做头颅ＭＲＩ示双侧脑室旁、半卵圆中心、双侧顶叶、胼胝体压 部及双侧小脑齿状核多发性小缺血灶、腔隙性梗死及脱髓鞘改 变；腹部Ｂ超示脾内实性占位性病变（淋巴瘤可能）；骨髓象检 查无异常发现；胸片示左下肺炎，左侧少量胸腔积液；心电图、 肝功能、肾功能、电解质、血常规均正常。诊断为：（１）脑梗死； 副肿瘤综合征是癌肿通过远隔作用引起的神经障碍，可不 同程度的影响神经系统，而没有癌肿直接侵犯神经组织或代谢 性、感染性及血管性并发症表现。大多数副肿瘤综合征是由肿 瘤抗原和神经系统表达的蛋白发生自身交叉（下转第３１５页） （２）脾淋巴瘤？（３）左下肺炎。因淋巴瘤未能确诊及明确病理