严重多发伤患者血清瓜氨酸水平与肠功能损伤的相关性

•临床研究•严重多发伤患者血清瓜氨酸水平与肠功能损伤的相关性

庞韦　田锐　朱冠华　王瑞兰

【摘要】　目的　探究血清瓜氨酸水平在评估多发伤患者急性肠功能损伤中的临床意义。方法　采 用前瞻性研究方法，纳入上海市第一人民医院急诊危重病科自2017年6月至2018年2月收治的40例

多发伤患者。根据创伤严重度评分（ISS）分为轻度创伤组（ISS＜16分，21例）、重度创伤组（ISS≥16分，19例）。再根据急性胃肠损伤（AGI）分级将患者分为4个亚组，即AGI 0组12例、AGI Ⅰ组9例、AGI Ⅱ组14例、AGI Ⅲ组5例。同时设对照组（健康志愿者，10例），分别于创伤后第1、3、6天采集外周血，应用高效液相色谱法测量血清瓜氨酸水平，应用肠道屏障功能生化指标分析系统测量血二胺氧化酶，D-乳酸，细菌内毒素水平。结果　重度创伤组、轻度创伤组第1、3、6天血清血清瓜氨

酸水平较对照组明显降低（P＜0.05），且第1天重度创伤组低于轻度创伤组（P＜0.05），第3天 轻度创伤组血清瓜氨酸水平较第1天进一步下降，而伤后第6天轻度创伤组、重度创伤组血清瓜氨酸水平仍都低于对照组。不同AGI亚组血清瓜氨酸水平随着分级越高，其水平下降越显著（P＜0.05）。第3天AGI 0、AGIⅡ亚组血清瓜氨酸水平较第1天均进一步下降（P＜0.05）。血清瓜氨酸水平与ICU住院时间、ISS评分、AGI分级、血浆二胺氧化酶、D-乳酸毒素水平呈负相关。血清瓜氨酸水平与有创呼吸机时间、细菌内毒素水平未见明显相关性。血清瓜氨酸≤19.56 μmol/L可能是预测严重创伤后AGI较好的界值。结论　严重多发伤患者血清瓜氨酸水平对评估创伤后早期肠功能损伤可能具有一定临床价值。

【关键词】　多发伤；　瓜氨酸；　急性胃肠损伤；　肠屏障功能指标

Associations between serum citrulline level and intestinal function injury in severe multiple trauma patients　Pang Wei, Tian Rui, Zhu Guanhua, Wang Ruilan. Intensive Care Unit, Shanghai First People′s Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 201620, China Corresponding author: Wang Ruilan, Email: wangyusun@hotmail.com

【Abstract】　Objective　To study the clinical value of serum citrulline in predicting acute

gastrointestinal injury at different time after multiple trauma. Methods　Forty patients with multiple trauma, admitted to the ICU of Shanghai General Hospital from June 2017 to February 2018, were studied

prospectively. These patients were first divided into mild trauma group (ISS＜16, n=21) and severe trauma group (ISS≥16, n=19) according to the injury severity score (ISS), and then subdivided into AGI 0 (n=12), AGI Ⅰ (n=9), AGI Ⅱ(n=14) and AGI Ⅲ group (n=5) based on their acute gastrointestinal injury (AGI) grade. 10 healthy people were selected as the control group. On day 1, day 3 and day 6, the levels of citrulline were detected by high-performance liquid chromatography (HPLC), and the levels of diamineoxidase, D-lactate and endotoxin were detected by analysis system of biochemical indexes of intestinal barrier function. Results　Compared with the control group, serum citrulline levels were decreased significantly in both mild trauma group and severe trauma group on day 1, day 3 day 6 (P＜0.05). Serum citrulline levels were lower in severe trauma group than those in mild trauma group on day 1 (P＜0.05). In mild trauma group, serum citrulline were decreased further on day 3 compared to serum citrulline on day 1 (P＜0.05). Serum citrulline levels were lower in both mild trauma group and severe trauma group than those in control group

DOI：10.3877/ cma.j.issn.2096-1537.2019.04.004

基金项目：上海市卫生计生系统重要薄弱学科建设计划（2016ZB0205）作者单位：201620　上海，上海交通大学附属第一人民医院ICU通信作者：王瑞兰，Email：wangyusun@hotmail.com

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on day 6. The higher grade of AGI, the lower level of serum citrulline (P＜0.05). In all AGI subgroups, serum citrulline levels on day 3 were further decreased compared to day 1(P＜0.05). Serum citrulline level was negatively associated with number of ICU days, ISS score, AGI grade, serum diamineoxidase level and D-lactate level. Serum citrulline≤19.56 μmol/L may be the best value of predicting AGI after severe trauma. Conclusion　Serum citrulline has some clinical value in predicting early intestinal dysfunction in patients with severe multiple trauma.

【Key words】　Severe multiple trauma;　Citrulline;　Acute gastrointestinal injure;　Indexes of intestinal barrier function

多发伤患者伤情复杂，抵抗力下降，后期出现的严重感染或多器官功能衰竭是多发伤患者死亡的第三高峰，占多发伤患者死亡的40%［1］。而肠道是多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的枢纽器官，是炎症介质的扩增器，是全身性菌血症和毒血症的发源地［2］。若能及早发现并纠正肠功能障碍，既减轻了全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response sydrome，SIRS）、SIRS/MODS对靶器官的损伤，又抑制了肠源性感染对SIRS/MODS的起始和推动作用［3］。本研究通过检测创伤患者不同时间段血清瓜氨酸水平变化，评估患者急性胃肠损伤（acute gastrointestinal injure，AGI），监测患者肠屏障标志物，探究外周血中瓜氨酸的表达变化与多发伤患者胃肠道损伤的关系，为严重创伤患者肠功能障碍及时诊断及早期介入治疗提供更有意义的生物标志物。

资料与方法

一、一般资料

选择上海交通大学附属第一人民医院急诊危重病科自2017年6月至2018年2月收治入院的 40例严重多发伤为研究对象，其中男性30例，女性10例，年龄18~73岁，平均年龄（42.83± 16.39）岁。另选取10名健康者作为对照组，其中男性7名，女性3名，年龄20~57岁。

入选标准：（1）年龄＞18岁的成人多发伤患者；（2）自起病24 h内至我科就诊。

排除标准：（1）合并急性和慢性肾脏病的多发伤患者；（2）患有慢性胃肠道疾病、肠道切除史或有肠梗阻病史的多发伤患者；（3）伴有恶性肿瘤放化疗的多发伤患者；（4）资料不全的多发伤患者。

二、方法

1. 分组：将收集的40例多发伤患者按照创伤

严重度评分（injury severity score，ISS）ISS＜16分为轻度创伤组，ISS≥16分为重度创伤组。将创伤组患者住院肠功能损伤按2012年欧洲危重病医学会（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）AGI分级指南将患者分为4个亚组，即AGI 0组、AGI Ⅰ组、AGI Ⅱ组和AGI Ⅲ组。根据2012年ESICM对AGI的定义，凡出现呕吐、

胃潴留、腹泻、消化道出血、下消化道麻痹、异常肠鸣音、肠扩张等胃肠道症状的患者均诊断为AGI，并根据胃肠损伤严重程度分为AGI Ⅰ~Ⅳ组；未出现AGI者为AGI 0组。本试验已通过医院伦理委员会审批，纳入试验的所有研究对象均签署知情同意书。统计患者入院后ICU住院时间、有创通气时间、28 d转归，评估AGI分级。

2. 操作：对照组一次性采集外周静脉血1管，创伤组患者于入院后第1、3、6天抽取肝素抗凝外周静脉血标本2~3 ml，送我院检验中心检测肠屏障指标（血浆二胺氧化酶、D-乳酸、细菌内毒素）；于第1、3、6天抽取外周静脉血标本4 ml用于测量血清瓜氨酸水平，全血标本以3000 r/min离心10 min，取上清液，标本置于-80℃冰箱保存待检。

3. 样本检测：建立高效液相色谱-串联质谱（high performance liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry，HPLC-MS/MS）法测定瓜氨酸含量，使用Shim-pack XR-ODS （2.0 mm×3 mm，3.5 μm）色谱柱进行分离，流动相为水（含0.1%甲酸）（A）-乙腈溶液（B），0~5 min 10%B进行洗脱，流速为0.2 ml/min，柱温为40℃，进样量为10 μl，色谱分析时间为5 min。采用电喷雾离子源，以多反应监测方式进行正离子扫描，瓜氨酸用于定量分析的离子对分别为m/z 176.1→159.1；碰撞气（collision gas，CAD）为 6 Psi，气帘气（curtain gas，CUR）为25 Psi，离子 化温度（temperature，TEM）为550℃。瓜氨酸在1.34~335.23 μmol/L范围内线性关系良好，

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r=0.9999。取血清样品100 μl，加入甲醇200 μl，涡旋2 min进行蛋白沉淀，然后放入离心机，以12 000 转/min离心8 min，取上清液10 μl进样。通过分析血样及标准品瓜氨酸峰面积值，计算血清中瓜氨酸的含量。

三、统计学分析

使用SPSS Statistics 20.0版本对数据进行统计分析，采用Levene检验进行方差齐性检验。服从正态分布且具有方差齐性的计量资料采用样本t检验进行组间比较；不服从正态分布或不具有方差齐性的计量资料采用样本Wilcoxon秩和检验进行组间比较。计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法进行组间比较。采用直线相关进行相关分析。检验的显著性水平为0.05（双侧）。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结　　果

一、一般资料统计结果

致伤因素分析：车祸伤16例、高坠伤9例、挤压伤3例、刀刺伤5例、爆炸伤2例、摔伤3例、撞击伤2例。轻度多发伤组21例，重度多发伤组19例。重度创伤组ISS评分高于轻度创伤组，ICU住院时间和呼吸机时间更长，差异有统计学意义 （P均＜0.05）（表1）。

表1　不同创伤严重程度组别临床资料比较（x±s）

组别例数年龄（岁）ISS评分ICU住院有创呼吸机 28 d病死 （分）时间（d）时间（d）［例（%）］

轻度 创伤组2142.7±15.47.4±2.7

6.1±5.6

0.3±1.00（0）重度 创伤组1942.8±18.223.4±8.310.5±6.2

4.8±1.32（10.53）

统计值t=-0.023t=-8.050t=-2.353t=-2.6-P值

0.982

0.000

0.024

0.015

0.219

　　注：“-”为Fisher确切概率法

二、多发伤患者外周血中瓜氨酸水平变化多发伤患者外周血清中的瓜氨酸在1~6 d呈先降低后升高的趋势，重度创伤组血清瓜氨酸水平较轻度创伤组明显降低（P＜0.05），第3天轻度创伤组血清瓜氨酸水平较前下降（P＜0.05），第 6天轻度创伤组和重度创伤组血清瓜氨酸仍都低于对照组（P＜0.05）（表2）。AGI分级中血清瓜氨酸水平随着分级越高，其水平下降越显著，

AGI各亚组血清瓜氨酸水平与对照组相比降低

（P均＜0.05）（表3）。

表2　不同创伤严重程度患者血清瓜氨酸

水平比较（μmol/L）

第1天第3天

第6天

组别

例数

x±s

例数

x±s

例数

x±s

对照组1029.00±3.801029.00±3.801029.00±3.80轻度创伤组2121.11±4.33a1217.42±4.59ac423.10±1.49ad重度创伤组19

18.10±3.81ab

1915.86±3.69a

16

20.66±5.42ad

　　注：与对照组同时段比较，aP＜0.05；与轻度创伤组同时段比较，bP＜0.05；与同组第1天比较，cP＜0.05；与同组第3天比较，

d

P＜0.05

表3　不同AGI亚组患者血清瓜氨酸水平比较（μmol/L）

第1天

第3天

第6天

组别

例数

x±s例数

x±s

例数x±sAGI 0组1224.08±1.66520.18±3.08d424.21±2.92AGI I组

9

20.93±1.82a819.99±1.40423.48±0.deAGI II组1418.01±1.88ab1315.21±2.30abd1019.40±5.69AGI III组

5

11.52±0.99abc

510.39±1.32abc

2

19.11±6.92

　　注：与AGI 0组同时段比较，aP＜0.05；与AGI Ⅰ组同时段比较，bP＜0.05；与AGI Ⅱ组同时段比较，cP＜0.05；与同组第1天比较，d

P＜0.05；与同组第3天比较，eP＜0.05

三、血清瓜氨酸水平与ICU住院时间、ISS评分、有创呼吸机时间、AGI分级之间相关性分析

根据Pearson分析可知创伤后第1、3天血清瓜氨酸与ICU住院时间呈负相关（P＜0.05），创伤后第1天血清瓜氨酸与ISS评分呈负相关（P＜0.01），创伤后第1、3、6天血清瓜氨酸水平与有创呼吸机时间相关性差异无统计学意义（P＞0.05），创伤后第1、3、6天血清瓜氨酸与AGI分级呈负相关（P＜0.05）（表4）。

表4　血清瓜氨酸水平与ICU住院时间、ISS评分、有创呼

吸机时间、AGI分级之间的相关性

指标第1天第3天第6天ICU住院时间r=-0.431， r=-0.372， r=0.0， P=0.006P=0.039

P=0.787

ISS评分r=-0.487， r=-0.310， r=-0.105， P=0.001P=0.090P=0.659有创呼吸机时间r=-0.218， r=-0.114， r=-0.267， P=0.176P=0.0P=0.255AGI分级

rs=-0.4， rs=-0.852， rs=-0.481， P=0.000

P=0.000

P=0.032

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四、多发伤患者外周血二胺氧化酶、D-乳酸、细菌内毒素水平变化

与对照组相比，入组40例多发伤患者伤后第1、3、6天外周血二胺氧化酶、D-乳酸、细菌内毒素水平明显升高（P均＜0.05）（表5~7）。

表5　不同创伤严重程度患者血清二胺氧化酶

水平比较（U/ml）

第1天

第3天

第6天

组别

例数

x±s例数x±s例数

x±s

对照组

10

2.60±3.24

10

2.60±3.24

102.60±3.24轻度创伤组2112.33±10.42a1219.23±17.80a44.±6.10重度创伤组1922.84±10.72ab1916.37±12.23a

1613.61±12.ac

　　注：与对照组比较，aP＜0.05；与轻度创伤组比较，bP＜0.05；

与同组第1天比较，cP＜0.05

表6　不同创伤严重程度患者血清D-乳酸

水平比较（μg/ml）

第1天

第3天

第6天

组别

例数

x±s例数x±s例数

x±s

对照组

10

8.50±2.10

8.50±2.

108.50±2.轻度创伤组2130.14±13.59a1232.57±6.55a444.66±1.61ad重度创伤组19

42.47±10.76ab

1937.70±7.71a

1632.24±15.66ac

　　注：与对照组比较，aP＜0.05；与轻度创伤组比较，bP＜0.05；与同组第1天比较，cP＜0.05；与同组第3天比较，dP＜0.05

表7　不同创伤严重程度患者血清细菌内毒素

水平比较（EU/L）

第1天

第3天第6天组别

例数

x±s例数x±s例数

x±s

对照组104.40±5.66104.40±5.66104.40±5.66轻度创伤组214.24±4.05124.66±4.5245.59±6.92重度创伤组

19

7.79±3.68a

19

4.14±3.26b

168.12±7.11

　　注：与轻度创伤组比较，a

P＜0.05；与同组第1天比较，b

P＜0.05

五、血清瓜氨酸水平与肠屏障指标外周血二胺氧化酶、D-乳酸、细菌内毒素之间相关性分析

根据Pearson分析可知创伤后第1、3天血清瓜氨酸与外周血二胺氧化酶呈明显负相关（P＜0.01），创伤后第1、6天血清瓜氨酸与外周血D-乳酸呈负相关（P＜0.05），创伤后第1、3、6天血清瓜氨酸与外周血细菌内毒素相关性差异无统计学意义（P＞0.05）（表8）。

表8　血清瓜氨酸水平与血清二胺氧化酶水平、

D-乳酸水平、细菌内毒素水平相关分析

指标第1天第3天第6天血清二胺氧化酶r=-0.488，r=-0.410，r=-0.2，P=0.001P=0.009P=0.114血清D-乳酸r=-0.463，r=-0.269，r=-0.409，P=0.020P=0.194P=0.042血清细菌内毒素

r=-0.012，r=-0.069，r=-0.407，P=0.966

P=0.806

P=0.132

六、血清瓜氨酸水平预测AGI的ROC曲线严重创伤后，血清瓜氨酸水平对AGI预测的曲线下面积是0.812（95%CI：0.631~0.929，P＜ 0.05）。约登指数为0.608，敏感度为80.77%，特异度为80.00%，标准误为0.119，最佳截断值为19.56 μmol/L（图1）。

图1　血清瓜氨酸水平对急性胃肠损伤预测的受试者工作特征曲线

讨　　论

胃肠道结构和功能的异常与重症患者的预后密切相关，危重患者因胃肠道损伤容易引起肠内营养不耐受，延迟患者住院时间，增加患者病死率，积

极改进胃肠功能损伤将有助于改善患者的预后［4-5］

，

然而对胃肠道损伤的评价一直缺乏被广泛认可的客观生物标志物［6］。目前临床上多采用间接反映胃肠黏膜细胞功能的方法进行检测，如谷胱甘肽S-转移酶［7］、二胺氧化酶［8］、D-乳酸［9］、细菌内毒素［10］、尿乳果糖/甘露醇比值［11］等。瓜氨酸是近几年研究较多的反映胃肠道功能的标志物，

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具有较好的肠道特异性，在胃肠外组织器官极少存在，当发生胃肠功能障碍时，如短肠综合征、绒毛萎缩疾病、Crohn病、放化疗后肠道损伤、小肠移植术后排斥反应等疾病，血浆瓜氨酸显著降 低［12］。但瓜氨酸在胃肠功能障碍的临床诊断和治疗方面的作用仍需进一步证实。

瓜氨酸（cit，C6H13N3O3）是一种非蛋白质α氨基酸，Crenn等［13］在成人短肠综合征的研究中发现，完全小肠切除后血清瓜氨酸浓度几乎为零。瓜氨酸是由肠绒毛上部成熟线粒体产生，大约80%的瓜氨酸由谷氨酰胺作为它的前体［14］，当急性肠功能损伤时，线粒体功能障碍，合成底物谷氨酰胺缺乏以及利用谷氨酰胺的主要水解酶活性下降，瓜氨酸水平下降［15］。不同的研究观察发现，危重症患者伴有血浆瓜氨酸浓度的降低［16-17］。50%~68%的患者在ICU中被发现血浆瓜氨酸浓度低于 20 μmol/L［18］，危重症患者血浆瓜氨酸的动力学曲线是一种U形曲线［19］。血浆瓜氨酸在患者入住ICU时通常是低的，它在随后的2~3 d进一步下降到最低，然后在存活的患者中1周内再次上升到基础 值。据推测，该动力学曲线对应了肠上皮细胞损伤初期后伴随着一段时间的肠上皮细胞的自我更新。

本研究表明创伤后血清瓜氨酸与外周血二胺氧化酶、外周血D-乳酸呈负相关，其机制可能与创伤后缺血/再灌注损伤、肠绒毛缺血、肠上皮细胞功能障碍以及肠黏膜屏障受损相关。Grimaldi等［19］首次对心脏骤停后心肺复苏成功后的肠损伤研究中发现，瓜氨酸浓度显著降低，且患者的最高的内毒素水平与最低的血浆瓜氨酸水平呈负相关。本研究中发现血清瓜氨酸与外周血细菌内毒素无明显相关性，考虑可能与创伤患者较大的时间随机性、样本量较小、存在个体差异性导致。并且创伤患者外周血细菌内毒素除来源于消化道外，可能受到其他部位的感染或有创操作引起表皮屏障破坏导致内毒素入血而引起血浆内毒素水平升高。血清瓜氨酸水平与炎症指标、细菌内毒素水平、脓毒症的关系值得进一步探究。本文研究结果显示，不同AGI亚组血清瓜氨酸水平随着分级越高，其水平下降越显著，提示血清瓜氨酸可以作为肠缺血和损伤的一个敏感指标。在本研究中，低水平瓜氨酸水平的患者ISS评分、28 d病死率更高，ICU住院时间和呼吸机时间更长，而早期瓜氨酸水平下降并不显著，提示血清瓜氨酸可能作为肠功能损伤的预后标志物比诊断标志物更佳［20］。

综上所述，创伤后患者AGI发生极为常见，严重创伤后，胃肠道缺血／再灌注损伤导致肠黏膜屏障破坏、通透性增加、肠功能损伤，肠屏障功能指标上升。瓜氨酸是在评估严重创伤后早期急性肠黏膜损伤敏感度及特异度较高的生物学标志物，和肠屏障指标相关性较好，对评估其后AGI发生、患者的预后具有一定临床价值。

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（收稿日期：2018-08-14）

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（本文编辑：卫轲）

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