地氯雷他定口服溶液中依地酸二钠的含量测定方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 114487192 A(43)申请公布日 2022.05.13

(21)申请号 202210090883.4(22)申请日 2022.01.26

(71)申请人 山东新华鲁抗医药有限公司

地址 250101 山东省济南市高新区经十东

路7000号汉峪金谷A2-4号楼1201、1202室(72)发明人 陈玉芹　付晴晴　杨林　(74)专利代理机构 深圳泛航知识产权代理事务

所(普通合伙) 44867

专利代理师 邓爱军(51)Int.Cl.

G01N 30/02(2006.01)G01N 30/14(2006.01)G01N 30/30(2006.01)G01N 30/32(2006.01)

权利要求书1页 说明书6页 附图1页

G01N 30/34(2006.01)G01N 30/74(2006.01)G01N 30/86(2006.01)

()发明名称

地氯雷他定口服溶液中依地酸二钠的含量测定方法(57)摘要

本发明公开了地氯雷他定口服溶液中依地酸二钠的含量测定方法。具体步骤为：精密称取依地酸二钠对照品，用溶剂稀释制成每1ml溶剂中约含依地酸二钠20μg的溶液，得溶液a；精密称取地氯雷他定口服溶液约0.8mg，置10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，即得溶液b；取溶液a和溶液b各20μl注入高效液相色谱仪，进行含量测定，得依地酸二钠的含量。本发明采用UPLC法，HPLC法操作简单，专属性强，重复性好，精密度高，从而更好的控制地氯雷他定口服溶液中依地酸二钠的含量。CN 114487192 ACN 114487192 A

权　利　要　求　书

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1.地氯雷他定口服溶液中依地酸二钠的含量测定方法，其特征在于：测定步骤为：a.精密称取依地酸二钠对照品，用溶剂稀释制成每1ml溶剂中约含依地酸二钠20μg的得溶液a；溶液，

b.精密称取地氯雷他定口服溶液约0.8mg，置10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，即得溶液b；

c.取溶液a和溶液b各20μl注入高效液相色谱仪，进行含量测定，得依地酸二钠的含量。2.根据权利要求1所述的地氯雷他定口服溶液中依地酸二钠的含量测定方法，其特征在于：所述溶剂为质量分数0.3％的三氯化铁溶液。

3.根据权利要求1所述的地氯雷他定口服溶液中依地酸二钠的含量测定方法，其特征在于：所述高效液相色谱仪选用Agilent1260液相色谱系统。

4.根据权利要求3所述的地氯雷他定口服溶液中依地酸二钠的含量测定方法，其特征在于：所述高效液相色谱仪的色谱柱为Welch Ultimate XB‑C18 4.6mm×250mm，5μm。

5.根据权利要求1所述的地氯雷他定口服溶液中依地酸二钠的含量测定方法，其特征在于：所述步骤c中测定的流动相为四丁基氢氧化铵缓冲液‑乙腈溶液。

6.根据权利要求5所述的地氯雷他定口服溶液中依地酸二钠的含量测定方法，其特征在于：所述四丁基氢氧化铵缓冲液采用0.2％的四丁基氢氧化铵缓冲液，用磷酸调节pH值至4.0。

7.根据权利要求5所述的地氯雷他定口服溶液中依地酸二钠的含量测定方法，其特征在于：所述四丁基氢氧化铵缓冲液‑乙腈溶液中四丁基氢氧化铵缓冲液与乙腈的体积比为80:20。

8.根据权利要求1所述的地氯雷他定口服溶液中依地酸二钠的含量测定方法，其特征在于：步骤c中测定的波长：2nm，柱温：40℃，流速：1.2ml/min。

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说　明　书

地氯雷他定口服溶液中依地酸二钠的含量测定方法

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技术领域

[0001]本发明属于医药检测技术领域，尤其涉及地氯雷他定口服溶液中依地酸二钠的含量测定方法。

背景技术

[0002]依地酸二钠是一种常用的药用辅料，收载于中国药典、欧洲药典、日本药典等多个国家的药典中。依地酸二钠作为一种金属螯合剂，药典中常规使用络合滴定的方法测定含量。若使用常规检测方法进行检测依地酸二钠含量时，本液剂规格小，且粘稠，会大量使用制剂产品，且制剂中的其他辅料会干扰依地酸二钠的测定。发明内容

[0003]本发明为解决现存问题提供地氯雷他定口服溶液中依地酸二钠的含量测定方法，本发明采用HPLC法进行依地酸二钠的检测，HPLC法操作简单，专属性强，重复性好，精密度高，从而更好的控制地氯雷他定口服溶液中依地酸二钠的含量。[0004]本发明所述的含量测定方法，可以通过以下步骤实现：[0005]a.精密称取依地酸二钠对照品，用溶剂稀释制成每1ml溶剂中约含依地酸二钠20μg的溶液，得溶液a；[0006]b.精密称取地氯雷他定口服溶液约0.8mg，置10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，即得溶液b；

[0007]c.取溶液a和溶液b各20μl注入高效液相色谱仪，进行含量测定，得依地酸二钠的含量。

[0008]进一步优选的，所述溶剂为质量分数0.3％的三氯化铁溶液。[0009]进一步优选的，所述高效液相色谱仪选用Agilent1260液相色谱系统；[0010]进一步优选的，所述高效液相色谱仪的色谱柱为Welch Ultimate XB‑C18 4.6mm

5μm。×250mm，

[0011]进一步优选的，所述步骤c中测定的流动相为四丁基氢氧化铵缓冲液‑乙腈溶液。[0012]进一步优选的，所述四丁基氢氧化铵缓冲液采用0.2％的四丁基氢氧化铵缓冲液，用磷酸调节pH值至4.0。[0013]进一步优选的，所述四丁基氢氧化铵缓冲液‑乙腈溶液中四丁基氢氧化铵缓冲液与乙腈的体积比为80:20。[0014]进一步优选的，步骤c中测定的波长：2nm，柱温：40℃，流速：1.2ml/min。[0015]本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：[0016]本发明涉及的依地酸二钠含量测定方法，空白溶剂、其他辅料及地氯雷他定均不干扰依地酸二钠的检测，本方法专属性良好。且该方法操作简单、灵敏度高、重复性好，耐用性好、准确度高，结果可靠稳定，从而利于地氯雷他定口服溶液的质量控制，为产品质量提供保障。

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附图说明

[0017]图1实施例1的专属性HPLC对比图；[0018]其中：1为空白溶剂的色谱图；2为对照品溶液的色谱图；3为阴性对照溶液的色谱图；4为供试品溶液的色谱图；[0019]图2实施例2的线性图。

具体实施方式

[0020]下面结合实施例对本申请作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施例仅用于解释相关发明，而非对该发明的限定。[0021]实施例1

[0022]仪器与条件：Agilent1260液相色谱系统，UV检测器；色谱柱：Welch Ultimate XB‑C18 4.6mm×250mm，5μm；流动相：四丁基氢氧化铵缓冲液‑乙腈溶液；[0023]检测波长：2nm；柱温35℃；流速：1.0ml/min[0024]实施步骤：

[0025]a.对照品定位溶液的制备：取依地酸二钠对照品约10mg，精密称定，置50ml 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置50ml量瓶中，加0.3％三氯化铁溶液稀释至刻度，摇匀，即得；[0026]b.供试品溶液的制备：称取地氯雷他定口服液(相当于依地酸二钠0.2mg)，置10ml量瓶中，用0.3％三氯化铁溶液稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液即得。[0027]c.精密量取上述溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。[0028]对比例

[0029]将实施例1与对比例进行实验对比。[0030]对比例1

[0031]不加依地酸二钠的阴性对照溶液的制备：分别称取地氯雷他定约5mg、山梨醇约1.5g、丙二醇约1.0g、枸橼酸约11.2mg、枸橼酸钠约3.6mg、羟丙甲纤维素约20mg、三氯蔗糖约10mg、人工香精约0.3mg，精密称定，置同一100ml量瓶中，加0.3％三氯化铁溶液稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液，即得。[0032]对比例2[0033]空白溶剂：质量分数0.3％的三氯化铁溶液。[0034]分别精密量取实施1的a、b溶液、对比例1、对比例2各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，见附图1。附图1表明，对比例1不加依地酸二钠与对比例2空白溶剂的阴性对照不干扰依地酸二钠的测定。[0035]实施例2[0036]线性试验

[0037]仪器与条件：与实施例1相同。[0038]实施步骤：

[0039]a.线性关系试验贮备液的制备：取依地酸二钠对照品约10mg，精密称定，置 50ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。[0040]b.线性关系试验供试品溶液的制备：分别精密量地氯雷他定口服液3ml、4ml、

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5ml、6ml、7ml，置50ml量瓶中，用质量分数0.3％三氯化铁溶液稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液即得。

[0041]分别精密量取上述线性关系试验供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表1和附图2。

[0042]表1依地酸二钠含量测定线性关系试验结果

[0043]

由表1和附图2可知，在60％～140％限度浓度范围内，线性关系良好，线性方程的

相关系数r≥0.999。[0045]实施例3[0046]系统精密度试验[0047]仪器与条件：与实施例1相同。[0048]实施步骤：

[0049]a.精密称取依地酸二钠对照品约10mg，置50ml量瓶中，加水溶解，摇匀，精密量取5ml置50ml量瓶中，用0.3％三氯化铁稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。[0050]b.精密量取上述溶液20μl，注入液相色谱仪，连续进样6次，记录色谱图。结果见表2。

[0051]表2依地酸二钠含量系统精密度试验结果

[0044]

序号 1 2 3 4 5 6 平均 RSD(％) 保留时间 8.932 8.933 8.921 8.915 8.909 8.906 8.919 0.2 峰面积 570.67 565.25 5.49 566.48 565.93 565.38 566.37 0.4

[0053]由表2可知，依地酸二钠(n＝6)保留时间的RSD(％)≤1.0％，峰面积的RSD(％) ≤2.0％，系统精密度良好。[00]实施例4[0055]重复性试验[0056]仪器与条件：与实施例1相同。[0057]实施步骤：

[0058]a.精密称取地氯雷他定口服液适量(约相当于依地酸二钠0.2mg)，置10ml 量瓶中，用0.3％三氯化铁溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液即得,同法制备6份。[0059]b.精密量取上述溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表 3。[0060]表3依地酸二钠含量测定重复性试验结果

[0052]

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[0061]

由表3可知，依地酸二钠含量(n＝6)的RSD(％)≤1.0％，方法的重复性良好。

[0063]实施例5

[00]中间精密度试验[0065]仪器与条件：与实施例1相同。[0066]实施步骤：

[0067]取同一批地氯雷他定口服溶液，按照重复性试验配制样品，由不同分析人员在不

连续测定6次，考察精密度，结果见表4。同时间用不同仪器测定其依地酸二钠含量，

[0068]表4依地酸二钠含量测定中间精密度试验结果

[0062]

[0069]

由表4可知，由不同人，不同时间，不同仪器测定同一批地氯雷他定口服溶液中依

地酸二钠的含量，12份供试品中依地酸二钠含量的RSD(％)≤2.0％，方法的中间精密度良好。

[0071]实施例6[0072]准确度试验[0073]仪器与条件：与实施例1相同。[0074]实施步骤：

[0075]对照品溶液的制备：取依地酸二钠对照品约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液；精密量取对照品贮备液5ml 置50ml量瓶中，用0.3％三氯化铁溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液即得。同法制备2份。[0076]不含依地酸二钠阴性对照贮备液的制备：分别称取地氯雷他定约5mg、山梨醇约1.5g、丙二醇约1.0g、枸橼酸约11.2mg、枸橼酸钠约3.6mg、羟丙甲纤维素约20mg、三氯蔗糖约10mg、人工香精约0.3mg，精密称定，置同一10ml量瓶中，用0.3％三氯化铁溶液稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液即得。

[0077]浓度60％准确度溶液的制备：量取不含依地酸二钠的阴性对照贮备液5ml，置 50ml量瓶中，再精密量取对照品贮备液3ml，置同一50ml量瓶中，用0.3％三氯化铁溶解稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液即得,同法配制3份。[0078]浓度100％准确度溶液的制备：量取不含依地酸二钠的阴性对照贮备液5ml，置50ml量瓶中，再精密量取对照品贮备液5ml，置同一50ml量瓶中，用0.3％三氯化铁溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液即得。(同法配制3份)[0079]浓度140％准确度溶液的制备：量取不含依地酸二钠的阴性对照贮备液5ml，置50ml量瓶中，再精密量取对照品贮备液7ml，置同一50ml量瓶中，用0.3％三氯化铁溶液稀释

[0070]

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至刻度，摇匀，滤过，取续滤液即得。(同法配制3份)[0080]精密量取上述溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，计算回收率。结果见表5。

[0081]表5依地酸二钠含量测定准确度试验结果

[0082]

由表5可知，依地酸二钠在相对浓度的60％～140％范围内，各浓度下的平均回收

率均在98.0％～101.0％之间，9个样品回收率的RSD％不得大于2.0％，该方法的准确度良好。

[0084]实施例7

[0085]溶液稳定性试验[0086]仪器与条件：与实施例1相同。[0087]实施步骤：

[0088]a.对照品溶液的制备：取依地酸二钠对照品约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加0.3％三氯化铁溶液稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液，即得。[00]b.供试品溶液的制备：精密称取地氯雷他定口服液(相当于依地酸二钠0.2mg)，置10ml量瓶中，加0.3％三氯化铁稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液，即得。[0090]在室温下放置8小时，分别于0、2、4、6、8小时时，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，考察溶液稳定性，结果见表6。

[0091]表6依地酸二钠含量测定溶液稳定性试验结果(供试品、对照品)

[0083]

[0092]

由表6可知，对照品溶液在室温下放置8小时，各时间点依地酸二钠峰面积的RSD应≤2.0％；供试品溶液在室温下放置8小时，各时间点依地酸二钠峰面积的RSD应≤2.0％，溶液稳定性良好。

[0094]除说明书所述的技术特征外，其余技术特征为本领域技术人员的已知技术，为突

[0093]

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出本发明的创新特点，其余技术特征在此不再赘述。综上，以上仅为本发明的较佳实施例而已，不应以此本发明的范围，即凡是依本发明的权利要求书及本发明说明书内容所作的简单的等效变化与修饰，均应仍属本发明专利涵盖的范围。

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说　明　书　附　图

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图1

图2

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