一种头孢噻呋中间体新的制备方法[发明专利]

*CN102234289A*

(10)申请公布号 CN 102234289 A(43)申请公布日 2011.11.09

(12)发明专利申请

(21)申请号 201010180899.1(22)申请日 2010.05.02

(71)申请人青岛科技大学

地址266061 山东省青岛市崂山区松岭路

69号青岛科技大学(72)发明人吴汝林 王繁业(51)Int.Cl.

C07D 501/18(2006.01)C07D 501/04(2006.01)

权利要求书 1 页 说明书 3 页

(54)发明名称

一种头孢噻呋中间体新的制备方法(57)摘要

本发明涉及一种头孢噻呋中间体新的制备方法。该制备方法首先是在含有硫氢化钠的乙酸乙酯溶液中滴加入糠酰氯，反应结束后加入自来水，经中和脱水得到含有呋喃-2-甲硫羟酸的乙酸乙酯溶液。在反应瓶中加入7-氨基头孢烷酸和乙酸乙酯，然后加入丙酸和上述含有呋喃-2-甲硫羟酸的乙酸乙酯溶液，加入三氟化硼乙酸乙酯后进行反应。反应结束后用盐酸酸解，然后在水相中用稀氨水中和，经分离得到头孢噻呋中间体7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，中间体收率达到97％。

CN 102234289 ACN 102234289 ACN 102234291 A

权 利 要 求 书

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1.一种头孢噻呋中间体的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：糠酰氯与硫氢化钠先在有机溶剂中反应，然后加水中和分层，得到不含水的呋喃-2-甲硫羟酸溶液，然后在溶剂中在催化剂作用下与7-氨基头孢烷酸反应，经盐酸和碱处理得到头孢噻呋中间体7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。

2.如权利要求1所述的头孢噻呋中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙酸乙酯。

3.如权利要求1所述的头孢噻呋中间体的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙酸乙酯和丙酸。

4.如权利要求1所述的头孢噻呋中间体的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为三氟化硼乙酸乙酯络合物。

5.如权利要求1所述的头孢噻呋中间体的制备方法，其特征在于，所述的盐酸为11％的盐酸，所述的碱为10％的氨水。

6.如权利要求1所述的头孢噻呋中间体的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：(1)、呋喃-2-甲硫羟酸的制备在装有搅拌器、温度计和恒压漏斗的反应容器内，加入硫氢化钠、乙酸乙酯，滴加糠酰氯，滴加完毕，室温反应1-2小时。加入自来水，用盐酸中和pH至1-2，分掉水层，有机层加入无硫酸钠干燥，过滤，得到含有呋喃-2-甲硫羟酸的乙酸乙酯溶液。

(2)、7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备在装有搅拌器、温度计的反应容器内，加入乙酸乙酯、丙酸、7-氨基头孢烷酸，然后加入含有呋喃-2-甲硫羟酸的乙酸乙酯溶液和三氟化硼乙酸乙酯，升温至40-50℃反应2小时。反应结束后，冰浴降温加入盐酸进行反应30分钟，过滤，滤饼混悬在蒸馏水中，用稀氨水调pH在3.3-3.5，过滤分离，35-40℃干燥，得到类白色头孢噻呋中间体7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。

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CN 102234289 ACN 102234291 A

说 明 书

一种头孢噻呋中间体新的制备方法

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技术领域

[0001]

本发明涉及药用化学品的制备方法，具体地说，是一种头孢噻呋中间体的制备方

法。背景技术

7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸是生产头孢噻呋钠的关键中间体，头孢噻呋钠(ceftiofur sodium)为PharmaciaUpjohn公司于20世纪80年代开发的头孢菌素类兽药。其作用机理是作用于细菌转肽酶而阻断细胞壁的合成，呈现杀菌作用，用于治疗和控制牲畜细菌性肠道和呼吸道感染。其合成主要以7-氨基头孢烷酸为原料，发生3位的缩合反应和7位的酰胺化反应制得头孢噻呋酸，然后与浓盐酸反应制成头孢噻呋盐酸盐，最后经头孢噻呋盐酸盐转成钠盐。

[0003] 美国专利US6476220和US6800756等阐述了7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法。基本的做法是将硫化钠溶解在自来水中，滴加糠酰氯，反应结束后用盐酸或磷酸调pH值至酸性，然后用乙酸乙酯萃取得到含有呋喃-2-甲硫羟酸的溶液。7-氨基头孢烷酸溶解在乙酸乙酯中，加入上述溶液，通入三氟化硼气体进行反应，然后在水相中用盐酸或磷酸中和得到中间体。

[0004] 中国专利CN02826649.8也阐述了7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，基本的做法等同于美国专利US6476220和US6800756等。中国专利CN01142350.1阐述了用碳酸二甲酯和其三氟化硼的络合物生产头孢噻呋中间体的方法。

[0005] 上述几种方法的收率都在80％以下。

[0002]

发明内容

本发明的目的是提供一种头孢噻呋中间体新的制备方法。该制备方法收率高，中

间体制备成本低，纯度高，具有良好的商业化前景。[0007] 为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：[0008] 糠酰氯与硫氢化钠在有机溶剂中反应，得到呋喃-2-甲硫羟酸溶液，然后在溶剂中在催化剂作用下与7-氨基头孢烷酸反应，经酸碱处理得到头孢噻呋中间体7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。[0009] 所述的有机溶剂为乙酸乙酯。[0010] 所述的溶剂为乙酸乙酯和丙酸。

[0011] 所述的催化剂为三氟化硼乙酸乙酯络合物。[0012] 所述的酸碱为盐酸和氨水。[0013] 所述的盐酸为11％的盐酸，所述的碱为10％的氨水。[0014] 本发明所述的制备头孢噻呋中间体的合成路线，如下面所述：

[0006] [0015]

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CN 102234289 ACN 102234291 A

说 明 书

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本发明所述的头孢噻呋中间体的制备方法，更具体地，包含以下步骤：[0017] (1)、呋喃-2-甲硫羟酸的制备[0018] 在装有搅拌器、温度计和恒压漏斗的反应容器内，加入硫氢化钠、乙酸乙酯，滴加糠酰氯，滴加完毕，室温反应1-2小时。加入自来水，用盐酸中和pH至1-2，分掉水层，有机层加入无硫酸钠干燥，过滤，得到含有呋喃-2-甲硫羟酸的乙酸乙酯溶液。

[0016]

(2)、7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备[0020] 在装有搅拌器、温度计的反应容器内，加入乙酸乙酯、丙酸、7-氨基头孢烷酸，然后加入含有呋喃-2-甲硫羟酸的乙酸乙酯溶液和三氟化硼乙酸乙酯，升温至40-50℃反应2小时。反应结束后，冰浴降温加入盐酸进行反应30分钟，过滤，滤饼混悬在蒸馏水中，用稀氨水调pH在3.3-3.5，过滤分离，35-40℃干燥，得到类白色头孢噻呋中间体7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。

[0021] 本发明反应得到的头孢噻呋中间体7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，经分析仪器检测，与文献所记载该物质的标准图谱一致。整个发明方法制备头孢噻呋中间体7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的总收率稳定在97％，HPLC纯度为95％。[0022] 本发明具有收率高、质量好、成本低等特点，特别适合于工业化生产。

[0019]

具体实施方式

下面是本发明的实施例，所述的实施例只是用来说明本发明，而不应当被视为是对本发明的限制。[0024] 实施例1

[0025] 呋喃-2-甲硫羟酸的制备

[0026] 向20ml乙酸乙酯中加入8.0gNaSH。室温下滴入13.6g糠酰氯，滴加完毕后搅拌1h。反应完毕，加入30ml自来水，搅拌10分钟后，用浓盐酸中和至pH＝0.5-1.0之间。分出有机相，加入无水硫酸钠干燥后过滤。直接用于下一步反应。[0027] 实施例2

[0028] 7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备

[0023]

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CN 102234289 ACN 102234291 A[0029]

说 明 书

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室温条件下，在干净干燥的反应瓶中，投入乙酸乙酯20ml，1ml丙酸，开启搅拌，然后投入7-ACA15g，投入上述制备的呋喃-2-甲硫羟酸的乙酸乙酯溶液。升温至43-45℃，加入21ml三氟化硼乙酸乙酯。维持43-45℃反应2小时。降至室温，加入0.1gEDTA-2Na和0.1g焦亚硫酸钠。冰浴中开始往料液中缓慢滴加11％的盐酸15ml，反应1.0小时，过滤。将上述滤饼混悬在50ml自来水中。用10％的氨水调整pH值为3.3-3.5。室温搅拌1小时。过滤分离，自来水洗涤3遍，最后用丙酮洗涤3遍，得到粉末状松散的类白色产品，35-40℃烘箱干燥，得到头孢噻呋中间体7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸18.3g，收率97％，HPLC纯度为95％。

[0030] 以上对本发明所提供的头孢噻呋中间体的制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

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