山东医药２０１１年第５１卷第３４期 ＣＹＰ３Ａ５基因多态性检测对肝移植患者 术后他克莫司用药的指导作用 刘其雨。李立。李晓延，陈刚，赵英鹏。白建华，朱新锋 （昆明市第一人民医院，昆明６５００３４） 摘要：目的探讨ＣＹＰ３Ａ５基因多态性检测对肝移植患者术后他克莫司（ＦＫ５０６）用药的指导作用。方法选 择接受原位肝移植术的患者６７例，采用ＤＮＡ直接测序法检测患者ＣＹＰ３Ａ５基因多态性，计算肝移植术后１周、２ 周、１个月患者每千克体质量每天的ＦＫ５０６剂量（Ｄ），采用ＥＬＩＳＡ法检测各时点全血ＦＫ５０６谷浓度，计算浓度／剂 量比值（Ｃ／Ｄ）。结果６７例肝移植患者中，ＣＹＰ３Ａ５ １／ １基因型１５例（２２．４％），ＣＹＰ３Ａ５￥１／女３基因型２３例 （３４．３％），ＣＹＰ３Ａ５ ３／ ３基因型２９例（４３．３％）。ＣＹＰ３Ａ５ ３／ ３基因型肝移植患者术后１周、２周、１个月 ＦＫ５０６的Ｃ／Ｄ值显著高于ＣＹＰ３Ａ５￥１／￥１、ＣＹＰ３Ａ５￥１／｛３基因型（Ｐ均＜０．０５）。结论ＣＹＰ３Ａ５基因多态性有助于肝移植术后ＦＫ５０６的个性化治疗。 ＣＹＰ３Ａ５ ３／￥３基因 型较ＣＹＰ３Ａ５ １／ １、ＣＹＰ３Ａ５￥１／ ３基因型肝移植患者术后应用ＦＫ５０６达到血药浓度所需剂量更低，检测患者 关键词：肝移植术；细胞色素Ｐ４５０；基因多态性；他克莫司；药代动力学 中图分类号：Ｒ６５７．３ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２・２６６Ｘ（２０１１）３４－０００９－０３ Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｏｆ ＣＹＰ３Ａ５ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｎ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｄｏｓａｇｅ ａｆｔｅｒ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ＬＩＵ Ｑｉ一 ，ＬＩ Ｌｉ，Ｌ／Ｘｉａｏ—ｙａｎ，ＣＨＥＮ Ｇ帆ｇ，ＺＨＡＯ Ｙｉｎｇ－ｐｅｎｇ，ＢＡＩ Ｊｉａｎ－ｈｕａ，ＺＨＵ Ｘｉｎ－ｆｅｎｇ （Ｆｉｒｓｔ Ｐｅｏｐｌｅ Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＫｕｎｍｉｎｇ，Ｋｕｎｍｉｎｇ ６５００３４，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＣＹＰ３Ａ５ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｎ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｄｏｓａｇｅ ａｄｊｕｓ－ ｔｅｄ ｔｒｏｕｇｈ ｂｌｏｏｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｐｅｒｉｏｄ ａｆｔｅｒ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ６７ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ－ ｔｉｏｎ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｇｅｎｏｔｙｐｅｄ ｂｙ ＤＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｆｏｒ ＣＹＰＪＡ５．Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｗｈｏｌｅ ｂｌｏｏｄ ｌｅｖｅｌｓ ｗｅｒｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ｅｎｚｙｍｅ— ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｐｅｃｉｉｆｃ ｓｓａａｙ．Ｄｏｓｅ—ａｄｊｕｓｔｅｄ ｔｒｏｕｇｈ ｂｌｏｏｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ（Ｃ）ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｎｄ ａｃｏｍｐａｒｅｄ ａｍｏｎｇ ｄｉｆｆｅｒ－ ｅｎｔ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｇｒｏｕｐｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ＣＹＰ３Ａ５￥１／ １ ｗａｓ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｉｎ １５ ｓｕｂｊｅｃｔｓ（２２．４％），２３（３４．３％）ｃａｒｒｉｅｄ １／ ３，ａｎｄ ２９（４３．３％）ｃａｒｒｉｅｄ ３／ ３．ＣＹＰ３Ａ５ ３／ ３ ｖａｒｉｎｔａ ｗａｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ ｈｉｇｈｅｒ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｄｏｓｅ ａｔ １ ｗｅｅｋ，２ ｗｅｅｋ ａｎｄ １ ｍｏｎｔｈ ａｆｔｅｒ￣ａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ Ｃ／Ｄ ｒａｔｉｏｓ ｗｅｒｅ ｏｂｖｉｏｕｓｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｉｎ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ ｃａｒｒｙｉｎｇ ＣＹＰ３Ａ５￥３／ ３．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ Ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ＣＹＰ３Ａ５ ｍａｙ ｂｅ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ，ｉｎ ｐａｒｔ，ｆｏｒ ｔｈｅ ｌａｒｇｅ ｉｎｔｅｒｉｎｄｉ－ ｖｉｄｕａｌ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｐｅｒｉｏｄ ａｆｔｅｒ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ＣＹＰ３Ａ５ ｎｏｎ—ｅｘｐｒｅｓｓｏｒｓ ｒｅｑｕｉｒｅ ａ ｌｏｗ ｄｏｓｅ ｏｆ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｔｏ ｒｅａｃｈ ｔａｒｇｅｔ ｌｅｖｅｌｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｅｘｐｒｅｓｓｏｒｓ，ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｗｉｔｈ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｃａｒｒｙｉｎｇ ＣＹＰ３Ａ５｝１／１、ＣＹＰ３Ａ５ ３／３． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎａｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ０４５０；ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ；ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ；ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ 钙神经素抑制剂他克莫司（ＦＫ５０６）是一种用于 预防肝移植术后排斥反应的免疫抑制剂，但其药代 的ＣＹＰ３Ａ５研究较多。２００８年１月１ Ｅｔ一２０１０年９ 月３１日，我们对６７例接受原位肝移植术患者的 ＣＹＰ３Ａ５进行基因多态性分析，探讨其对肝移植术 动力学个体差异较大、治疗窗口狭窄，很难确定针对 所有患者的固定剂量。研究发现，导致ＦＫ５０６血药 浓度存在个体差异最主要的原因，在于肝脏对药物 后ＦＫ５０６用量的指导作用。 １资料与方法 的代谢和清除。近来，有关ＦＫ５０６药代动力学与药 物遗传学的研究备受重视，其中细胞色素Ｐ４５０酶系 基金项目：云南省自然科学基金资助项目（２００８ＣＤ１９５）；昆明市科技 计划项目（０８Ｓ１００３０４－２）。 １．１临床资料选择在我院接受原位肝移植术的 患者６７例，其中男５８例、女９例，年龄（４８．１±９．５） 岁，体质量（５７．８ ４－１１．３）ｋｇ；其中Ａ型血２Ｏ例，Ｂ 型２１例，ＡＢ型８例，Ｏ型１８例。术后免疫抑制治 疗方案均采用ＦＫ５０６＋吗替麦考酚酯（ＭＭＦ）＋皮 ９ 质类固醇三联，ＦＫ５０６初始剂量０．０５ ｍｇ／（ｋｇ・ｄ）， 术后７ ｄ达到目标血药浓度７～１０ ｎｇ／ｍｌ。 １．２ ＣＹＰ３Ａ５基因多态性检测抽取患者外周血１ ｍｌ于抗凝管中，氯仿抽提法提取其基因组ＤＮＡ，采 用ＤＮＡ直接测序法测序。方法如下：单核苷酸多态 性（ＳＮＰ）位点对应ｒｓ７７６７４６；引物设计：ＣＹＰ３Ａ５的 上游引物为５ －Ｃ，ＩＴＩ１ＣＴＣＣＣＣＴＣＡＡＧＴＣＣＴＣＡ．３ ，下游 引物为５ 一ＣＡＣＡＧＧＧＡＧＴｒＧＡＣＣＴｒＣＡＴＡＣ－３ ，碱基 数为６０９ ｂｐ。ＰＣＲ反应体系为５０ ｌ，其中模板１ ｌ、正反向引物均为１ Ｉｘｌ、ｄＮＴＰ １０ ｍＭ １ ｌ、１０× ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ（不含Ｍｇ“）５ ｌ、２５ ｍＭ ＭｇＣ１２ ５ ｌ、Ｔａｑ 酶０．５ ｌ、水３５．５ ｌ。ＰＣＲ反应条件：９５℃预变性 ３ ｍｉｎ，９４℃变性４５ ｓ，６０ ｏＣ退火３５ ｓ，７２℃延伸９０ Ｓ，共循环３５个周期，最后一个周期于７２℃修复延 伸１０ ｍｉｎ。ＰＣＲ产物经１％琼脂糖电泳后经ＰＣＲ产 物纯化回收试剂盒（上海生工ＳＫ１１４１）回收产物， 于３７３０测序列分析仪直接测序，最终判定ＣＹＰ３Ａ５ 基因的ＳＮＰ。 １．３ ＦＫ５０６全血谷浓度检测 于服药后１周、２ 周、１个月抽取患者外周抗凝血１ ｍｌ，采用ＥＬＩＳＡ法 检测ＦＫ５０６全血谷浓度。计算各时点全血谷浓度 （ｃ）与每千克体质量每天剂量（Ｄ）比值（Ｃ／Ｄ）。 １．４统计学方法采用ＳＰＳＳ１７．０统计软件。实验 数据以ｘ－４－ 表示，多组间比较经方差齐性检验，采 用Ｏｎｅ—Ｗａｙ ＡＮＯＶＡ分析；两组问比较采用Ｍａｎｎ－ Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ检验。Ｐ≤０．０５为差异有统计学意义。 ２结果 ２．１ ＣＹＰ３Ａ５基因多态性检测结果６７例肝移植 患者中，ＣＹＰ３Ａ５ Ａ／Ａ（ １／ １）基因型即野生纯合 型１５例，ＣＹＰ３Ａ５ Ａ／Ｇ（ １／：Ｉｃ ３）基因型即杂合型 ２３例，ＣＹＰ３Ａ５ Ｇ／Ｇ（ ３／ ３）基因型即突变纯合型 ２９例，发生频率分别为２２．４％、３４．３％、４３．３％； ＣＹＰ３Ａ５表达型（ＣＹＩＹ３Ａ５ １／ １或ＣＹＰ３Ａ５ １／ ３）３８例，ＣＹＰ３Ａ５非表达型（ＣＹＰ３Ａ５ ３／ ３）２９ 例，发生频率分别为５６．７％、４３．３％。 ２．２ ＣＹＰ３Ａ５不同基因型肝移植患者术后ＦＫ５０６ 的Ｃ／Ｄ值比较ＣＹＰ３Ａ５ １／ １基因型患者术后 １周、２周、１个月ＦＫ５０６的Ｃ／Ｄ值分别为１０４．２０± ６１．２３、１０８．１２－４－６８．９１、１１２．０５－４－８６．５１，ＣＹＰ３Ａ５ １／ ３基因型患者分别为１０６．１２±４７．８４、１０３．８７± ６０．２３、１１１．２５±６３．２４，ＣＹＰ３Ａ５：ｌ：３／｛３基因型患 者分别为１２４．６２±６１．４３、１６７．５２ ４－６９．３５、１５１．９８± ７８．６７。ＣＹＰ３Ａ５ ３／ ３基因型与ＣＹＰ３Ａ５ １／ １、ＣＹＰ３Ａ５ １／；Ｉ＝３基因型患者术后ＦＫ５０６的Ｃ／Ｄ 值比较，Ｐ均＜０．０５。 １０ 医药２０１１年第５ｌ卷第３４期 ３讨论 ＣＹＰ３Ａ５基因具有多个ＳＮＰ，ＣＹＰ３Ａ５在中国人 的突变率为７１％～７６％，其中ＣＹＰ３Ａ５在内含子３ 的６ ９８６位点ＳＮＰ（Ａ＞Ｇ）起主要作用。根据 ＣＹＰ３Ａ５多态性的命名原则，ＣＹＰ３Ａ５的６ ９８６位点 ＳＮＰ的野生纯合型（ＡＡ）命名为ＣＹＰ３Ａ５：Ｉ：１／ １． 突变纯合型（ＧＧ）命名为ＣＹＰ３Ａ５ ３／，ｌｃ ３，杂合型 命名为ＣＹＰ３Ａ５￥１／ ３。由于６ ９８６位点ＳＮＰ（Ａ＞ Ｇ）的存在，ｍＲＮＡ剪切位点发生改变，产生了一个 终止密码子，翻译提前终止，产物为一个截断蛋白 质；从而使得突变型纯合子个体ＣＹＰ３Ａ５ ３／ ３基 因型者不能表达有酶活性ＣＹＰ３Ａ５蛋白质，为慢 ＦＫ５０６代谢型，使ＣＹＰ３Ａ５％３／ ３患者与ＣＹＰ３Ａ５ １／ １和ＣＹＰ３Ａ５ １／＝ｌ＝３患者的药代动力学显 著不同。目前关于ＣＹＰ３Ａ５基因的研究主要集中在 临床肾移植。有学者 在肾移植受体中发现， ＣＹＰ３Ａ５非表达型患者口服ＦＫ５０６清除率的加权平 均值比表达型低４８％，并据此希望通过肾移植受体 ＣＹＰ３Ａ５等的基因分型来优化术后免疫抑制剂的个 体化治疗。而且有研究 ．４ 发现超过７０％的肾移植 患者因此受益。在肾移植术后环孢霉素、西罗莫司 等的使用 Ｊ，亦有类似的结果。由于ＣＹＰ３Ａ５在 肝、肠都有表达，肝脏和受体肠道酶活性及基因型均 会对ＦＫ５０６代谢产生一定的影响，究竟影响程度如 何，很难定论 。 本研究发现，肝移植术后随着时间的延长，肝脏 对ＦＫ５０６的清除率亦会增加，不同基因型患者Ｃ／Ｄ 值渐渐有所差别。其中，基因型ＣＹＰ３Ａ５ １／ １患 者的清除优势得到明显体现，增加了ＦＫ５０６的代 谢，而降低了药物暴露，导致其需要更高剂量的 ＦＫ５０６方能达到目标血药浓度；而基因型为 ＣＹＰ３Ａ５ ３／ ３的患者因不能表达有酶活性 ＣＹＰ３Ａ５蛋白质，使得其不能充分代｛身 其底物 ＦＫ５０６，仅需相对低剂量的药物就可以维持其目标 血药浓度。在其他实体器官移植中，亦有研究¨ｕ．… 发现，相比ＣＹＰ３Ａ５；ｌ：３／ ３基因型，携带ＣＹＰ３Ａ５ ；．ｃ １基因型的受体为了达到目标血药浓度而需要成 倍的免疫抑制剂剂量。 ＣＹＰ３Ａ５基因型与ＦＫ５０６血药浓度关系较为密 切，这对确定器官移植术后免疫抑制剂的剂量、改善 患者预后有重要的指导意义。本研究发现，肝移植 患者术后ＦＫＳ０６的用量与ＣＹＰ３Ａ５基因多态性有 关。因此，检测患者ＣＹＰ３Ａ５的基因多态性有助于 肝移植术后免疫抑制剂ＦＫＳ０６的个性化治疗，并加 强药物安全性和有效性，有助于在不增加风险和不 山东医药２０１１年第５１卷第３４期 良反应前提下的充分免疫抑制，这为优化药物剂量 ｔａｔｉｏｎ：ｉｍｐｏ￣ａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ，ｓ ＣＹＰ３Ａ５ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ｔａｉｌｏｒｉｎｇ 个体化治疗提供有力的理论依据。 ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓ，２０１０，３１（２－３）：１２９—１３７． ［７］ＺｈｕＨＪ，Ｙｕａｎ ＳＨ，ＦａｎｇＹ，ｅｔａ１．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆＣＹＰ３Ａ５ ｐｏｌｙｍｏｒ－ 参考文献： ｐｈｉｓｍ ｏｎ ｄｏｓｅ—ａｄｊｕｓｔｅｄ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｔｒａｎｓ— 『１］Ｂａｒｒｙ Ａ．Ｌｅｖｉｎｅ Ｍ．Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＣＹＰ３Ａ５ ｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ：ａ ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｅｓ Ｊ，２０１ １， ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｏｎ ｔｈｅ ａｐｐａｒｅｎｔ ｏｒａｌ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｔｒａｎｓ。 １１（３）：２３７－２４６． ｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ￣Ｊ］．Ｔｈｅｒ Ｄｒｕｇ Ｍｏｎｉｔ，２０１０，３２（６）：７０８－７１４． ［８］Ｍａｔｅｕ ＬＭ，Ｊｉｍ６ｎｅｚ Ｔｏｒｔｅｓ ＮＶ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ ｉｎｄｉ－ ［２］Ｃａｐｒｏｎ Ａ，Ｍｏｕｒａｄ Ｍ，Ｄｅ Ｍｅｙｅｒ Ｍ，ｅｔ ａ１．ＣＹＰ３Ａ５ ａｎｄ ＡＢＣＢ１ ｖｉｄｕａｌｉｚｅｄ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｄｏｓｉｎｇ［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｐｌｎａｔ Ｐｒｏｃ，２０１０，４２（８）： ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ３０３１－３０３３． ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌｓ ａｆｔｅｒ ｒｅｎａｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｇ— ［９］Ｃｈｅｎ Ｂ，Ｚｈａｎｇ Ｗ，Ｆａｎｇ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ＭＤＲ１ ｈａｐｌｏ— ｅｎｏｍｉｅｓ，２０１０，１１（５）：７０３－７１４． ｔｙｐｅ ａｎｄ ＣＹＰ３Ａ５ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ｏｎ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｂｌｏｏｄ ｌｅｖｅｌ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ［３］ｖａｎ Ｇｅｌｄｅｒ Ｔ，Ｈｅｓｓｅｌｉｎｋ ＤＡ．Ｄｏｓｉｎｇ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ＣＹＰ３Ａ５ ｒｅｎａｌ ｔｒａｎｓｐｌｎａｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，２００９，３９（１２）：９３１— ｇｅｎｏｔｙｐｅ：ｗｉｌｌ ｉｔ ｉｍｐｒｏｖｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ９３８． Ｔｈｅｒ，２０１０，８７（６）：６４０＿６４１． ［１０］Ｓｔａａｔｚ ＣＥ，Ｇｏｏｄｍａｎ ＬＫ，Ｔｅｔｔ ＳＥ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＣＹＰ３Ａ ａｎｄ ＡＢＣＢ１ ［４］Ｋａｔｓａｋｉｏｒｉ ＰＦ，Ｐａｐａｐｅｔｒｏｕ ＥＰ，Ｓａｋｅｌｌａｒｏｐｏｕｌｏｓ ＧＣ，ｅｔ ａ１．Ｆａｃｔｏｒｓ ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｈａｒ－ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｐａ－ ｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｍ：Ｐａｒｔ Ｉ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａ－ ｔｉｅｎｔｓ：ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｅ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ ｃｏｋｉｎｅｔ，２０１０．４９（３）：１４１－１７５． Ｍｅｄ Ｓｃｉ，２０１０，７（２）：９４—１００． ［１１］Ｓｔａａｔｚ ＣＥ，Ｇｏｏｄｍａｎ ＬＫ，Ｔｅｔｔ ＳＥ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＣＹＰ３Ａ ｎａｄ ＡＢＣＢ１ ［５］Ｔａｎｇ ＨＬ，Ｍａ ＬＬ，Ｘｉｅ ＨＧ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆｔｈｅ ＣＹＰ３Ａ５ ３ ｖａｒｉａｎｔ ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｈａｒ－ ｏｎ ｅｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｔｒｎａｓｐｌａｎｔ ｍａｅｏｄｙｎａｍｉｅｓ ｏｆ ｃｌａｃｉｎｅｕｒｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｐａｒｔ ｌＩ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａ— ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｍｅｔａ－ｎａａｌｙｓｉｓ［Ｊ］，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２０１０，２０ ｃｏｋｉｎｅｔ，２０１０。４９（４）：２０７－２２１． （９）：５２５－５３１． （收稿日期：２０１１－０６—１６） ［６］Ｌｕｋａｓ ＪＣ，Ｃａｌｖｏ Ｒ，Ｚｏｇｒａｆｉｄｉｓ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ ｅｘ－ ｐｏｓｕｒｅｓ ａｎｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｍｍｅｄｉａｔｅｌｙ ｐｏｓｔ ｒｅｎａｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎ— ・经验交流・ ＰＦＮ治疗老年股骨粗隆间骨折１３７例 李宝锋，王经武，段婷婷 （山东中医药大学附属医院，济南２５００１４） ２００８年１月～２０１１年１月，我院采用股骨近端髓内钉 站立不负重锻炼，３—４周开始扶拐下地练习负重行走。 （ＰＦＮ）治疗老年股骨粗隆问骨折１３７例，取得了满意疗效。 结果：本组手术时间为６０—１２０ ｍｉｎ，平均７５ ｍｉｎ；术后 现报告如下。 随访６～２４个月，平均ｌ３．５个月。患者骨折均于术后１０— 临床资料：本组１３７例，男５１例，女８５例；年龄６０—９１ １２周愈合，恢复正常行走和负重功能，髋膝关节活动正常。 岁，平均７１．５岁。受伤原因为摔伤１０６例，车祸伤３ｌ例；骨 未发生断钉、退钉及切割股骨头等情况。 折ＡＯ分型Ａｌ型６３例，Ａ２型３９例，Ａ３型３５例。同时合并 讨论：老年股骨粗隆间骨折类型复杂，多呈粉碎性，常合 心脑血管疾病１０６例，糖尿病２３例。 并内科疾病。传统的手术治疗方法需长期卧床，容易引起压 手术方法：采用全身麻醉或持续硬膜外麻醉，患者仰卧 疮、坠积性肺炎、泌尿系统感染、下肢深静脉血栓形成、心脑 于牵引复位床上，在ｃ臂ｘ线透视下做牵引和手法整复。 肺栓塞等并发症。随着髓内固定技术的不断发展和微创的 复位良好后在大粗隆顶端上方做长约５ ｃｍ的纵切口，分开 要求，应用ＰＦＮ治疗股骨粗隆问骨折切口小，出血少，大大 臀中肌和臀小肌至大粗隆顶点；以大粗隆顶点稍偏外侧为进 缩短了手术时间；因ＰＦＮ不扩髓，减少了对血运的破坏，有 针点，插入髓腔导针；透视下观察导针在髓腔，沿导针充 利于骨折的愈合，缩短了骨折愈合时间；ＰＦＮ具有防旋转螺 分扩髓，选用合适尺寸的ＰＦＮ主钉沿导针插入股骨髓腔内； 钉，极大地加强了骨折端的防旋、抗拉及抗压能力，减少了并 在瞄准臂引导下，经近端套筒向股骨颈内方向打人专用导针 发症的发生。本组患者采用ＰＦＮ治疗，手术时间平均７５ １枚；透视下确定导针位置满意后，旋人防旋螺钉；然后远端 ｍｉｎ；患者骨折均于术后ｌ０～１２周愈合，恢复正常行走和负 套筒旋人远端交锁螺钉１枚，最后在主钉尾端安装尾帽。透 重功能，髋膝关节活动正常；均未发生断钉、退钉及切割股骨 视下确认骨折固定复位良好后，彻底冲洗手术切口依次缝 头等情况。因此，ＰＦＮ治疗老年股骨粗隆间骨折操作简单有 合。术后应用抗生素２ ｄ，同时给予预防深静脉血栓药物治 效，且并发症少。 疗；术后第２天指导患者进行功能锻炼，１周后即下床扶拐 （收稿日期：２０１１－０７．１１） １１
